CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Quando o acesso aos locais receptores beta é bloqueado pelo propranolol, cronotrópico, inotrópico e as respostas vasodilatadoras à estimulação beta-adrenérgica são diminuídas proporcionalmente. Com doses superiores às necessárias para o beta-bloqueio, o propranolol também exerce uma acção de membrana semelhante à quinidina ou anestésica, que afecta o potencial de Acção cardíaca. O significado da acção da membrana no tratamento das arritmias é incerto.os efeitos do propranolol são devidos ao bloqueio selectivo dos receptores beta-adrenérgicos, deixando intactas as respostas Alfa-adrenérgicas. Existem dois subtipos bem caracterizados de receptores beta (beta1 e beta2); o propranolol interage com ambos os subtipos igualmente. Os receptores beta1-adrenérgicos são encontrados principalmente no coração. O bloqueio dos receptores cardíacos beta1-adrenérgicos conduz a uma diminuição da actividade das células pacemaker normais e ectópicas e a uma diminuição da velocidade de condução nodal a-V. Todas estas acções podem contribuir para a actividade antiarrítmica e para o controlo da taxa ventricular durante as arritmias. O bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos cardíacos também diminui a força de contração do miocárdio e pode provocar descompensação cardíaca em doentes com uma reserva cardíaca mínima.os receptores beta2-adrenérgicos encontram-se predominantemente no músculo liso vascular, brônquico, gastrointestinal e genitourinário. O bloqueio destes receptores resulta em constrição. Clinicamente, o propranolol pode exacerbar os sintomas respiratórios em doentes com doenças pulmonares obstrutivas tais como asma e enfisema (ver contra-indicações e advertências).os efeitos beta-bloqueantes do Propranololol são atribuíveis ao seu enantiómero S ( -).

farmacocinética e metabolismo do fármaco

distribuição

Propranolol tem uma semi-vida de distribuição (t½ alfa) de 5-10 minutos e um volume de distribuição de cerca de 4 a 5 L/kg. Aproximadamente 90% do propranolol circulante liga-se às proteínas plasmáticas. A ligação é selectiva com enantiómero. O isómero S liga-se preferencialmente à alfa-1 glicoproteína e o isómero R liga-se preferencialmente à albumina.

metabolismo e Eliminação

a semi-vida de eliminação (t½ beta) situa-se entre 2 e 5, 5 horas. O Propranolol é extensivamente metabolizado com a maioria dos metabolitos que aparecem na urina. Os principais metabolitos incluem o glucuronido de propranolol, o ácido naftiloxiláctico e o ácido glucurónico e os conjugados de sulfato de 4-hidroxi propranolol. Após administração intravenosa de dose única, os produtos oxidativos de cadeia lateral representam aproximadamente 40% dos metabolitos, os produtos de conjugação directa representam aproximadamente 45-50% dos metabolitos e os produtos oxidativos de anel representam aproximadamente 10-15% dos metabolitos. Destes, apenas o produto oxidativo primário do anel (4-hidroxipropranolol) possui actividade bloqueadora dos receptores beta-adrenérgicos.estudos In vitro indicaram que a hidroxilação aromática do propranolol é catalisada principalmente pela CYP2D6 polimórfica. A oxidação da cadeia lateral é mediada principalmente pelo CYP1A2 e, em certa medida, pelo CYP2D6. O 4-hidroxi propranolol é um inibidor fraco do CYP2D6.

farmacodinâmica

à medida que a concentração de propranololol aumenta, o mesmo acontece com o seu efeito beta-bloqueador, como evidenciado pela redução da taquicardia induzida pelo exercício (n=6 voluntários normais).Populações Especiais

Pediátrica

a farmacocinética do propranolol não foi investigada em doentes com idade inferior a 18 anos. A injecção de Propranolol não é recomendada para o tratamento de arritmias cardíacas em doentes pediátricos.

geriátricos

concentrações plasmáticas elevadas de propranolol, uma semi-vida média de eliminação mais longa (254 vs. 152 minutos) e uma diminuição da depuração sistémica (8 vs. 13 mL/kg / min) foram observadas em indivíduos idosos, quando comparados com indivíduos jovens. No entanto, o volume de distribuição aparente parece ser semelhante em indivíduos idosos e jovens. Estes resultados sugerem que pode ser necessário ajustar a dose da injecção de propranolol em doentes idosos (ver precauções).o propranolol administrado por via intravenosa foi avaliado em 5 mulheres e 6 Homens. Quando ajustado para o peso, não houve diferenças relacionadas com o sexo na semivida de eliminação, volume de distribuição, ligação às proteínas ou depuração sistémica.

obesidade

num estudo de propranololol administrado por via intravenosa, os indivíduos obesos apresentaram uma AUC mais elevada (161 versus 109 h·µg / L) e uma depuração total mais baixa do que os indivíduos não obesos. A ligação às proteínas plasmáticas do Propranolol às proteínas plasmáticas foi semelhante em ambos os grupos.

insuficiência Renal

a farmacocinética do propranolol e dos seus metabolitos foi avaliada em 15 indivíduos com diferentes graus de função renal após a administração de propranolol por via intravenosa e oral. Quando comparado com indivíduos normais, observou-se um aumento na excreção fecal de conjugados de propranolol em doentes com compromisso renal aumentado. O Propranolol foi também avaliado em 5 doentes com insuficiência renal crónica, 6 doentes em diálise regular e 5 indivíduos saudáveis, após uma dose oral única de 40 mg de propranolol. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de propranolol no grupo da insuficiência renal crónica foram 2 a 3 vezes superiores (161 ng/mL) às observadas nos doentes em diálise (47 ng/mL) e nos indivíduos saudáveis (26 ng/mL). A depuração plasmática do Propranolol também foi reduzida nos doentes com insuficiência renal crónica.a insuficiência renal crónica foi associada a uma diminuição do metabolismo do fármaco através da redução da actividade do citocromo P450 hepático.

insuficiência hepática

Propranolol é extensamente metabolizado pelo fígado. Num estudo realizado em 6 indivíduos normais e 20 doentes com doença hepática crónica, incluindo cirrose hepática, foram administrados 40 mg de R-propranololol por via intravenosa. Comparativamente aos indivíduos normais, os doentes com doença hepática crónica apresentaram diminuição da depuração do propranolol, aumento do volume de distribuição, diminuição da ligação às proteínas e variação considerável na semi-vida. Deve ter-se precaução quando o propranolol é utilizado nesta população. Deve considerar-se a redução da dose de propranolol intravenoso em doentes com insuficiência hepática (ver precauções).

disfunção tiroideia

não se observaram alterações farmacocinéticas em doentes hipertiroideias ou hipotiroideias quando comparadas com o seu estado de eutiroideia correspondente. O ajuste posológico não parece ser necessário em qualquer uma das populações de doentes com base nos resultados farmacocinéticos.

Interações Medicamentosas

Interações com os Substratos, Inibidores ou Indutores do Citocromo P-450 Enzimas

Devido propranolol do metabolismo envolve vários percursos no citocromo P-450 (sistema de CYP2D6, 1A2, 2C19), a administração de propranolol com medicamentos que são metabolizados por, ou afetar a atividade (indução ou inibição) de um ou mais desses caminhos pode levar a interações medicamentosas clinicamente relevantes (ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Não se observou interacção com omeprazol.

indutores do metabolismo hepático dos fármacos

os níveis sanguíneos de propranolol podem ser diminuídos pela administração de propranolol com indutores tais como rifampina e etanol. O tabagismo também induz metabolismo hepático e demonstrou aumentar até 100% a depuração do propranolol, resultando em concentrações plasmáticas diminuídas.antiarrítmicos

a AUC da propafenona aumenta mais de 200% com a co-administração de propranolol.

o metabolismo do propranolol é reduzido pela co-administração de quinidina, conduzindo a um aumento 2 a 3 vezes das concentrações sanguíneas e a um maior bloqueio beta.o metabolismo da lidocaína é inibido pela co-administração de propranolol, resultando num aumento de 25% nas concentrações de lidocaína.

Bloqueadores dos Canais de Cálcio

A média de Cmax e AUC de propranolol são aumentados, respectivamente, 50% e 30% pela co – administração de nisoldipine, e de 80% e 47%, pela co-administração de nicardipine.os valores médios de Cmax e AUC da nifedipina aumentam 64% e 79%, respectivamente, através da administração concomitante de propranolol.o Propranolol não afecta a farmacocinética do verapamil e do norverapamil. O verapamilo não afecta a farmacocinética do propranolol.

medicamentos não cardiovasculares

medicamentos para a enxaqueca

A administração de zolmitriptano ou rizatriptano com propranolol resultou num aumento das concentrações de zolmitriptano (a AUC aumentou 56% e a Cmax 37%) ou rizatriptano (a AUC e a Cmax aumentaram 67% e 75%, respectivamente).a administração concomitante de teofilina com propranolol diminui a depuração da teofilina em 33% a 52%.o Propranololol pode inibir o metabolismo do diazepam, resultando num aumento das concentrações do diazepam e dos seus metabolitos. O Diazepam não altera a farmacocinética do propranolol.a farmacocinética do oxazepam, triazolam, lorazepam e alprazolam não é afectada pela co-administração de propranolol.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. A Co-administração com gel de hidróxido de alumínio (1200 mg) resultou numa diminuição de 50% nas concentrações de propranolol.a Co-administração de metoclopramida com propranolol não teve um efeito significativo na farmacocinética do propranolol.a Co-administração de colesteramina ou colestipol com propranolol resultou numa diminuição de até 50% das concentrações de propranolol.a Co-administração de propranolol com lovastatina ou pravastatina diminuiu 20% para 25% da AUC de ambos, mas não alterou a sua farmacodinâmica. O Propranolol não teve um efeito na farmacocinética da fluvastatina.

varfarina

a administração concomitante de propranolol e varfarina demonstrou aumentar a biodisponibilidade da varfarina e aumentar o tempo de protrombina.estudos clínicos

numa série de 225 doentes com arritmias supraventriculares (n=145), ventriculares (n=69) ou ambas (n=11) resistentes à digitálicos, o cloridrato de propranolol intravenoso foi administrado em doses únicas, com uma média de 1 a 5 mg. Aproximadamente um quarto dos doentes com arritmias supraventriculares (geralmente com taquicardia sinusal ou auricular) reverteu para ritmo sinusal normal. Cerca de metade tinha sintomas melhorados, quer por uma diminuição da taxa ventricular, quer por uma atenuação da frequência ou gravidade dos ataques paroxísticos.

aproximadamente metade dos doentes com arritmias ventriculares (geralmente aqueles com PCs frequentes) voltaram ao ritmo sinusal normal ou responderam com uma redução na taxa ventricular.observaram-se resultados semelhantes numa série de 25 doentes Bantu com fibrilhação auricular (n=16), taquicardia sinusal (n=5) e extrassístoles ventriculares multifocais (n=9).numa outra série, 7 dos 8 doentes com taquiarritmia relacionada com digitálicos apresentaram diminuição da taxa ventricular após o propranolol intravenoso. A experiência clínica igualmente limitada demonstrou que o propranolol intravenoso irá retardar a taxa ventricular em doentes com síndrome de Wolff-Parkinson-White ou com taquicardia associada a tirotoxicose.o início da actividade ocorre normalmente em cinco minutos.