grupo Farmacoterapêutico: a Angiotensina II, os Antagonistas, simples, código ATC: C09CA03

Mecanismo de ação

Valsartan é um activo por via oral, potente e específico da angiotensina II (Ang II), antagonista do receptor. Actua de forma selectiva no subtipo de receptores AT1, que é responsável pelas acções conhecidas da angiotensina II.

os níveis plasmáticos aumentados de Ang II após o bloqueio dos receptores AT1 com valsartan podem estimular os receptores AT2 Não bloqueados, os quais parecem contrabalançar o efeito dos receptores AT1.

Valsartan não apresenta qualquer actividade agonista parcial no receptor AT1 e tem uma afinidade muito maior para o receptor AT1 (cerca de 20.000 vezes superior) do que para o receptor AT2. Sabe-se que o Valsartan não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.

Valsartan não inibe a ECA (também conhecida como quininase II) que converte Ang I em Ang II e degrada a bradiquinina. Uma vez que não existe efeito na ECA nem potenciação da bradiquinina ou substância P, é improvável que os antagonistas da angiotensina II estejam associados a tosse. Em ensaios clínicos, onde valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente (P<0.05) menor nos pacientes tratados com valsartan do que naqueles tratados com um inibidor da ECA (2,6% em relação a 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico de pacientes com história de tosse seca durante a terapia com inibidor da ECA, 19,5% dos ensaios clínicos de receber valsartan e 19,0% das pessoas que recebem um diurético tiazídico tiveram tosse comparado a 68,5% daqueles tratados com um inibidor da ECA (P<0.05).

a eficácia Clínica e segurança

Recente de infarto do miocárdio (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg)

O Valsartan No infarto Agudo do miocárdio experimental (VALENTE) foi um randomizados, controlados, multinacional, duplo-cego, estudo em 14,703 pacientes com infarto agudo do miocárdio e de sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica ventricular esquerda (que se manifesta como uma fração de ejeção ≤40% por radionuclídeo radioisotópica ou ≤35% pelo ecocardiograma ou ventricular contraste angiografia). Os doentes foram aleatorizados entre 12 horas e 10 dias após o início dos sintomas de enfarte do miocárdio para valsartan, captopril ou a associação de ambos. A duração média do tratamento foi de dois anos. O objectivo primário foi o tempo até à mortalidade por todas as causas.

Valsartan foi tão eficaz como o captopril na redução da mortalidade por todas as causas após enfarte do miocárdio. Todas as causas de mortalidade foram semelhantes nos grupos de valsartan (19, 9%), captopril (19, 5%) e valsartan + captopril (19, 3%). A associação de valsartan com captopril não trouxe benefícios adicionais sobre o captopril em monoterapia. Não houve diferença entre valsartan e captopril na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença subjacente. O Valsartan foi também eficaz no prolongamento do tempo para reduzir a mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recorrente, paragem cardíaca ressuscitada e acidente vascular cerebral não fatal (objectivo secundário composto).

o perfil de segurança do valsartan foi consistente com a evolução clínica dos doentes tratados no contexto de um enfarte pós-miocárdico. Relativamente à função renal, foi observada duplicação da creatinina sérica em 4, 2% dos doentes tratados com valsartan, 4, 8% dos doentes tratados com valsartan + captopril e 3, 4% dos doentes tratados com captopril. Ocorreram interrupções devidas a vários tipos de disfunção renal em 1, 1% dos doentes tratados com valsartan, 1, 3% nos doentes tratados com valsartan + captopril e 0, 8% nos doentes tratados com captopril. Deve ser incluída uma avaliação da função renal na avaliação dos doentes pós-enfarte do miocárdio.

não houve diferença na mortalidade por todas as causas, mortalidade ou morbilidade cardiovascular quando os bloqueadores beta foram administrados juntamente com a associação de valsartan + captopril, valsartan isoladamente ou captopril isoladamente. Independentemente do tratamento, a mortalidade foi menor no grupo de doentes tratados com um bloqueador beta, sugerindo que o benefício conhecido do bloqueador beta nesta população foi mantido neste ensaio.

a insuficiência Cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Val-Peso foi um randomizados, controlados, multinacional de ensaios clínicos de valsartan em comparação com o placebo na morbidade e mortalidade em 5,010 NYHA classe II (62%), III (36%) e IV (2%) insuficiência cardíaca em pacientes recebendo terapia usual com FEVE <40% e ventricular esquerda interno diâmetro diastólico (LVIDD) >2.9 cm/m2. A terapêutica de base incluiu inibidores da ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) e bloqueadores beta (36%). A duração média do acompanhamento foi de quase dois anos. A dose diária média de Valsartan em Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve dois objectivos primários: mortalidade por todas as causas (tempo de morte) e mortalidade composta e morbilidade por insuficiência cardíaca (tempo para o primeiro evento mórbido) definida como morte, morte súbita com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração de agentes inotrópicos ou vasodilatadores intravenosos durante quatro horas ou mais sem hospitalização.a mortalidade por todas as causas foi semelhante (p=NS) nos grupos de valsartan (19, 7%) e placebo (19, 4%). O benefício primário foi de 27, 5% (IC 95% : 17 a 37%) redução do risco de tempo até à primeira hospitalização por insuficiência cardíaca (13, 9% vs. 18, 5%). Os resultados que parecem favorecer o placebo (mortalidade e morbilidade compostas foram de 21, 9% no placebo vs. 25, 4% no grupo de valsartan) foram observados nos doentes que receberam a associação tripla de um inibidor da ECA, um bloqueador beta e valsartan.

num subgrupo de doentes que não receberam um inibidor de ECA (n=366), os benefícios de morbilidade foram maiores. Neste subgrupo, a mortalidade por todas as causas foi significativamente reduzida com valsartan em comparação com placebo em 33% (95% IC: 6% a 58%) (17, 3% valsartan vs. 27.1% placebo) e o risco composto de mortalidade e morbilidade foi significativamente reduzido em 44% (24, 9% valsartan vs. 42, 5% placebo).

em doentes a receber um inibidor da ECA sem bloqueador beta, a mortalidade por todas as causas foi semelhante (p=NS) nos grupos de valsartan (21, 8%) e placebo (22, 5%). A mortalidade e o risco de morbilidade compostos foram significativamente reduzidos em 18, 3% (95% IC: 8% a 28%) com valsartan comparativamente com placebo (31, 0% vs. 36, 3%).

na população global de Val-HeFT, os doentes tratados com valsartan apresentaram uma melhoria significativa na classe NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e escalas comparativamente ao placebo. Os doentes tratados com valsartan tiveram uma melhor qualidade de vida, como demonstrado pela alteração na pontuação da qualidade de vida na classificação Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life from baseline at endpoint do que o placebo. A fracção de ejecção em doentes tratados com valsartan foi significativamente aumentada e a LVID diminuiu significativamente em relação aos valores basais no endpoint comparativamente ao placebo.

hipertensão (apenas 80 mg, 160 mg e 320 mg)

A administração de Valsartan a doentes com hipertensão provoca uma redução da pressão arterial sem afectar a frequência cardíaca.na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da actividade anti-hipertensiva ocorre no espaço de 2 horas, atingindo-se a redução máxima da pressão arterial no espaço de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensor persiste ao longo de 24 horas após a administração. Durante a administração de doses repetidas, o efeito antihipertensor está substancialmente presente no período de 2 semanas, e os efeitos máximos são obtidos no período de 4 semanas e persistem durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com a hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.a interrupção súbita de Valsartan não foi associada a hipertensão de rebound ou a outros acontecimentos clínicos adversos.

em doentes hipertensos com diabetes do tipo 2 e microalbuminúria, o valsartan demonstrou reduzir a excreção urinária da albumina. A MARVAL (Micro Albuminuria Redução com Valsartan) estudo avaliou a redução urinário e a excreção de albumina (EMIRADOS árabes unidos) com valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipine (5-10 mg/od), em 332 tipo 2 em pacientes diabéticos (média de idade: 58 anos; 265 homens), com microalbuminuria (valsartan: 58 µg/min; amlodipine: 55.4 µg/min), normal ou pressão arterial elevada e com função renal preservada (creatinina sérica <120 µmol/l). Às 24 semanas, os EAU foram reduzidos (p<0, 001) em 42% (- 24, 2 µg/min; 95% IC: – 40, 4 a-19, 1) com valsartan e aproximadamente 3% (- 1.7 µg / min; 95% IC: – 5, 6 a 14, 9) com amlodipina apesar de taxas semelhantes de redução da pressão arterial em ambos os grupos.o estudo Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) examinou ainda mais a eficácia de valsartan na redução das EAU em 391 doentes hipertensos (BP=150/88 mmHg) com diabetes tipo 2, média de albuminúria=102 µg/min; 20-700 µg/min) e função renal preservada (creatinina sérica média = 80 µmol/l). Os doentes foram aleatorizados para uma de 3 doses de valsartan (160, 320 e 640 mg/uma) e tratados durante 30 semanas. O objectivo do estudo foi determinar a dose óptima de valsartan para reduzir as EAU em doentes hipertensos com diabetes tipo 2. Às 30 semanas, a alteração percentual nos EAU foi significativamente reduzida em 36% em relação aos valores basais com valsartan 160 mg (95% IC: 22 a 47%) e em 44% com valsartan 320 mg (95% IC: 31 a 54%). Concluiu-se que 160-320 mg de valsartan produziu reduções clinicamente relevantes nos EAU em doentes hipertensos com diabetes tipo 2.

Dois grandes ensaios aleatórios controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e em combinação com Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (O Veterans Affairs Nefropatia em Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA, com um bloqueador do receptor da angiotensina II.o ONTARGET foi um estudo realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2, acompanhada de evidência de danos nos órgãos terminais. VA NEPHRON-D foi um estudo em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.estes estudos não demonstraram um efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e na mortalidade, enquanto que foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, lesão renal aguda e / ou hipotensão em comparação com a monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.assim, os inibidores da ECA e os bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Julgamento no Diabetes Tipo 2, Utilizando Cardiovascular e Doença Renal pontos de extremidade) foi um estudo projetado para testar o benefício da adição de aliskiren para uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte Cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo de aliscireno do que no grupo placebo e os acontecimentos adversos e os acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificados com maior frequência no grupo de aliscireno do que no grupo placebo.

a população Pediátrica

a Hipertensão

O efeito anti-hipertensivo de valsartan foram avaliados em quatro randomizado, duplo-cego, os estudos clínicos em 561 pacientes pediátricos de 6 a menos de 18 anos de idade e 165 pacientes pediátricos de 1 a 6 anos de idade. As doenças renais e urinárias e a obesidade foram as condições médicas subjacentes mais comuns que potencialmente contribuem para a hipertensão nas crianças incluídas nestes estudos.

a experiência Clínica em crianças acima de 6 anos de idade

Em um estudo clínico envolvendo 261 hipertensos, pacientes pediátricos de 6 a 16 anos de idade, pacientes que pesava <35 kg recebido de 10, 40 ou 80 mg de valsartan comprimidos por dia (baixa, média e altas doses), e os pacientes que pesava 35 kg recebido 20, 80 e 160 mg de valsartan comprimidos por dia (baixa, médias e altas doses). No final de 2 semanas, o valsartan reduziu a pressão arterial sistólica e diastólica de forma dependente da dose. De um modo geral, os três níveis posológicos de valsartan (baixo, médio e alto) reduziram significativamente a pressão arterial sistólica em 8, 10, 12 mm Hg em relação aos valores basais, respectivamente. Os doentes foram re-aleatorizados para continuarem a receber a mesma dose de valsartan ou para receberem placebo. Nos doentes que continuaram a receber as doses média e elevada de valsartan, a pressão arterial sistólica no Vale foi inferior em -4 e -7 mm Hg aos doentes que receberam o tratamento com placebo. Nos doentes a receber a dose baixa de valsartan, a pressão arterial sistólica no Vale foi semelhante à dos doentes que receberam o tratamento com placebo. De um modo geral, o efeito antihipertensor dependente da dose do valsartan foi consistente em todos os subgrupos demográficos.

no segundo estudo clínico envolvendo 300 doentes pediátricos hipertensos entre os 6 e os 18 anos de idade, os doentes elegíveis foram aleatorizados para receber valsartan ou enalapril comprimidos durante 12 semanas. Crianças com peso ≥18 kg e <35 kg receberam valsartan 80 mg ou enalapril 10 mg; aqueles entre ≥35 kg e<80 kg receberam valsartan 160 mg ou enalapril 20 mg; aqueles ≥80 kg receberam valsartan 320 mg ou enalapril 40 mg. As reduções na pressão arterial sistólica foram comparáveis nos doentes a receber valsartan (15 mmHg) e enalapril (14 mm Hg) (valor p <0, 0001). Foram observados resultados consistentes para a pressão arterial diastólica com reduções de 9, 1 mmHg e 8, 5 mmHg com valsartan e enalapril, respectivamente.num terceiro estudo clínico aberto, envolvendo 150 doentes hipertensos pediátricos dos 6 aos 17 anos de idade, os doentes elegíveis (percentil sistólico BP ≥95 para a idade, sexo e altura) receberam valsartan durante 18 meses para avaliar a segurança e a tolerabilidade. Dos 150 doentes que participaram neste estudo, 41 também receberam medicação antihipertensiva concomitante. Os doentes foram tratados com base nas suas categorias de peso para as doses iniciais e de manutenção. Pacientes com ≥18 < 35 kg, ≥35 < 80 kg e ≥ 80 < 160 kg receberam 40 mg, 80 mg e 160 mg e as doses foram tituladas para 80 mg, 160 mg e 320 mg, respectivamente, depois de uma semana. Metade dos pacientes inscritos (de 50,0%, n=75) tinha CKD com 29.3% (44) dos pacientes com DRC Estágio 2 (JOY 60 – 89 mL/min/1.73m2) ou Estágio 3 (JOY 30-59 mL/min/1.73m2). As reduções médias na pressão arterial sistólica foram de 14, 9 mmHg em todos os doentes (basal 133, 5 mmHg), 18, 4 mmHg em doentes com CKD (basal 131, 9 mmHg) e 11.5 mmHg em doentes sem CKD (basal 135, 1 mmHg). A percentagem de doentes que atingiram o controlo global da BP (tanto sistólica como diastólica BP<95 percentil) foi ligeiramente superior no grupo da CKD (79, 5%) comparativamente ao grupo da não-CKD (72, 2%).foram realizados três estudos clínicos em 291 doentes com idades compreendidas entre os 1 e os 5 anos. Não foram incluídas crianças com idade inferior a 1 ano nestes estudos.

no primeiro estudo com 90 doentes, não foi possível demonstrar a resposta à dose, mas no segundo estudo com 75 doentes, doses mais elevadas de valsartan foram associadas a reduções maiores da pressão arterial.

O terceiro estudo foi de 6 semanas, randomizado, duplo-cego, estudo para avaliar a resposta a doses de valsartan em 126 crianças com idade entre 1 a 5 anos, com hipertensão, com ou sem CKD randomizados para 0,25 mg/kg ou 4 mg/kg de peso corporal. No endpoint, a redução na pressão arterial sistólica média (MSBP)/ pressão arterial diastólica média (MDBP) com valsartan 4, 0 mg/kg comparativamente com valsartan 0.25 mg/kg foi de 8,5/6.8 mm hg e 4.1/0.3 mm hg, respectivamente; p=0.0157/p<0.0001). Da mesma forma, a doença renal crónica (subgrupo também mostraram reduções na MSBP/MDBP com valsartan 4,0 mg/kg, em comparação com 0,25 mg/kg (9.2/6.5 mm hg vs 1.2/ +1.3 mm hg).a Agência Europeia de medicamentos dispensou a obrigação de apresentar os resultados dos estudos com Valsartan em todos os subconjuntos da população pediátrica em caso de insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca após enfarte do miocárdio recente. Ver secção 4.2 para informação sobre o uso pediátrico.