Articles

Irecist: hur man gör det

by admin

immun-checkpoint-hämmare har blivit en integrerad del av många cancerbehandlingsregimer och deras betydelse fortsätter att växa när många immunterapeutiska medel sätts i aktiv preklinisk utveckling och kliniska prövningar. De flesta av de kliniskt godkända immunterapeutiska medlen är baserade på modulering av T-cellaktivering antingen genom en terapeutisk blockad av cytotoxiskt t-lymfocytantigen 4 (CTLA-4), programmerad död 1-receptor (PD-1) eller programmerad dödligand 1 (PD-L1) .

positiva terapeutiska effekter av immunterapi har visats vid behandling av malignt melanom, njurcellscancer, Hodgkin-lymfom, icke-småcellig lungcancer (NSCLC), skivepitelcancer i huvud och nacke, kolonkarcinom, äggstockscancer och urotelial karcinom, vilket delvis resulterar i en väsentlig förbättring av patientens överlevnad . Trots en stark och positiv terapeutisk effekt kan immunkontrollpunktshämmare visa atypiska responsmönster, såsom fördröjd tumörstorleksminskning, blandat svar eller en initial tumörbörda ökning på grund av en ökning av lesionsstorlek och/eller förekomst av nyligen detekterbara tumörskador med efterföljande minskning av tumörbördan, den så kallade pseudoprogressionen . Dessutom har hyperprogression efter initiering av immunterapi beskrivits som en 2-faldig ökning av 2-faldig ökning av tumörtillväxt kinetisk jämfört med preterapeutiskt tillstånd . Dessutom kunde immunrelaterade biverkningar såsom immunterapiassocierad pneumonit, kolit, hypohysit, tyreoidit, pankreatit och artrit observeras under olika immunterapier .

frekvensen av pseudoprogression såväl som immunrelaterade biverkningar är ganska varierande, beroende på det primära sjukdomsstället, det specifika immunterapimedlet och användningen av läkemedelskombinationer. I en artikel av Wolchok et al., avslöjades att pseudoprogression i malignt melanom under Ipilimumab (anti-CTLA-4) med efterföljande terapisvar som uppträder hos cirka 13% av progressiva patienter . Hodi et al. rapporterad pseudoprogression med Nivolumab (anti-PD-1) behandling hos cirka 8% av de undersökta patienterna . När det gäller Pembrolizumab (anti-PD-1), Hodi et al. visade att patienter med avancerat malignt melanom visade en tidig pseudoprogression (25% ökning av tumörbördan i vecka 12, inte bekräftad som progressiv sjukdom vid efterföljande uppföljning) hos cirka 5% och en sen pseudoprogression i cirka 3% av fallen (25% ökning av tumörbördan vid någon bildbedömning efter vecka 12, inte bekräftad som progressiv sjukdom vid efterföljande uppföljning), vilket motsvarar en total pseudoprogressionshastighet på cirka 7%. Jämfört med melanom är data om pseudoprogression för andra tumörenheter glesa, men indikerar ändå lägre pseudoprogressionshastigheter, t. ex. för icke-småcellig lungcancer (NSCLC) rapporterades pseudoprogressionshastigheter för 0-3 , 2% av progressionerna, medan de för njurcellscancer och blåscancer rapporterades vara endast cirka 1, 8 respektive 1, 5%. På liknande sätt rapporterades pseudoprogressionshastigheten för skivepitelcancer i huvud och nacke vara cirka 2% . Alla dessa data visar emellertid att en ökning av tumörstorleken är mer sannolikt att vara sann Tumörprogression snarare än pseudoprogression. Vissa patienter med verklig pseudoprogression kommer dock att ha en övergripande resultatfördel genom att fortsätta immunterapin (Fig. 1).

Fig. 1

exempel på pseudoprogression hos en patient med metastatisk lungcancer. Målskada: efter initial ökning av lungcancer visade lesionen en efterföljande krympning. Icke-målskada: initial ökning av en paracardial lymfkörtel. Ny mätbar lesion: vid den första uppföljningen ny perirektal mjukvävnadsskada (17 mm) som minskade vid följande undersökningar. Ny icke mätbar lesion: ytterligare liten ny perisplenisk lesion (9 mm) som försvann helt efter 4 månader

den radiologiska responsbedömningen av klassiska cytostatiska och cytotoxiska tumörterapier med ”Response Evaluation Criteria in Solid Tumors” (RECIST 1.1) har validerats framgångsrikt i många kliniska studier och därmed RECIST 1.1 representerar de vanligaste för närvarande tillämpade svarskriterierna i fasta tumörer . När det gäller bedömningen av terapisvar under immunterapi visades det emellertid att de atypiska responsmönstren i vissa fall kan leda till felaktig bestämning av svarsstatusen. I fallet med en mätbar lesionsökning eller detektering av en tidigare ockult tumörskada skulle RECIST 1.1 misslyckas med att känna igen den potentiella pseudoprogressionen och den långsiktiga effektiviteten av immunterapi. Eftersom signifikant tumörtillväxt och / eller nyligen detekterbara tumörskador i allmänhet klassificeras som progressiv sjukdom (PD) baserat på RECIST 1.1, kan detta resultera i en felaktig avslutning av behandlingen och omotiverad patientuteslutning från kliniska studier.

irecist-kriterier

för att ta itu med denna begränsning av RECIST 1.1 i fall av pseudoprogression under immunterapi, Wolchok et al. utvecklade modifierade ’immunrelaterade Svarskriterier’ (irRC) baserat på WHO-kriterierna för första gången 2009 . Under 2013 och 2014 anpassades bi-dimensionell irRC till de Uni-dimensionella irRECIST (immunrelaterade RECIST) kriterierna . Enligt irRC och irRECIST ska nya mätbara tumörskador läggas till summan av målskadorna, medan endast en signifikant ökning (irRC 25%; irrc 20%) resulterar i bestämning av tumörprogression (iPD = ’immunrelaterad progressiv sjukdom’). En kritikpunkt med avseende på dessa kriterier, särskilt irRC, var att icke-mätbara tumörlesioner (dvs. icke-målskador) inte bidrog till Tumörprogression. Dessutom, i fall av stabil eller endast en mindre storlek minskar efter pseudoprogression, IPD bekräftades enligt irRC och irRECIST. Under de följande åren har olika tolkningar av irRC och irRECIST föreslagits, vilket leder till mycket inkonsekvens mellan olika studier beroende på vilket svarsbedömningsprotokoll som användes. För att ta itu med denna fråga publicerade den officiella RECIST-arbetsgruppen (http://www.eortc.org/recist) den nya irecist-riktlinjen 2017 för bedömning av svar på immunterapi i kliniska prövningar.

irecist – hur man gör det

de grundläggande principerna för att definiera tumörskador som mätbara eller icke-mätbara och bedöma tumörsvar som används i IRECIST förblir oförändrade från RECIST 1.1. Den viktigaste förändringen är införandet av en ytterligare uppföljning för att bekräfta eller dra tillbaka en ’obekräftad’ Tumörprogression efter initial ökning i storlek. I likhet med RECIST 1.1 baseras irecist främst på användning av datortomografi (CT) och magnetisk resonansavbildning (MRI), medan inkludering av kliniskt synliga ytliga lesioner i malignt melanom också är möjligt . Kontrastförstärkta CT-eller MR-undersökningar med en skivtjocklek på 5 mm är föredragna för att uppnå en hög grad av Reproducerbarhet. Transversal (axiell) orientering kan föredras på grund av en högre Reproducerbarhet under efterföljande uppföljningsundersökningar, men sagittal eller koronalorientering kan gynnas för vissa tumörplatser, t.ex. metastaser i ryggmärgen. Den identiska skivorienteringen måste dock hållas under efterföljande uppföljning. I allmänhet bör mjukvävnadsskador föredras mätt i mjukvävnadsfönstret och lungskador i lungvävnadsfönstret. I vissa fall kan dock mätning av lungskador i mjukvävnadsfönstret vara föredraget, t.ex. i närvaro av intilliggande lungkärl eller atelektas. Enbart användning av sonografi eller en lågdos FDG-PET/CT utan kontrastförstärkta förvärv är inte tillåtet. Funktionell avbildningsinformation, såsom FDG-positiviteten hos lesioner, kan dessutom övervägas inom RECIST 1.1 för att stödja bestämningen av ett fullständigt svar (iCR) eller av progressiv sjukdom (iPD), men metabolisk responsklassificering utförs inte .

Baslinjeutvärdering

baslinjeundersökningen ska göras så nära immunterapistart som möjligt; i de flesta studier är det längsta acceptabla intervallet mellan baslinjesökning och behandlingsstart 4 veckor. Vid baslinjen används iRECIST på samma sätt som RECIST 1.1 för att bestämma den totala tumörbördan genom att definiera mål-och icke-målskador. För detta ändamål görs en åtskillnad mellan mätbara och icke-mätbara målskador (TL) och icke-målskador (icke-TL) (Fig. 2) .

Fig. 2

schematisk översikt över baslinjen och uppföljningsbedömning enligt iRECIST

i princip alla mätbara fasta tumörmanifestationer med en minsta långaxeldiameter (LAD) 10 mm (eller åtminstone dubbelskivtjocklek), nodala lesioner med en kort Axeldiameter (sad) 15 mm och kliniska mätningar av ytligt lokaliserade tumörskador 10 mm (dokumenterat fotografiskt med ett måttband) kan definieras som målskador. Av dessa potentiella målskador, analogt med RECIST 1.1, kan upp till 5 lesioner per patient bestämmas inom irecist, varav högst 2 lesioner per organ kan definieras som målskador. Parade organ, såsom lunga eller njurar, och organsystem, såsom skelett-eller lymfodala system, förstås som en organgrupp för vilken maximalt 2 målskador kan definieras. De individuella kvantitativa mätresultaten för de valda målskadorna noteras och dokumenteras som en målsumma vid baslinjen. Denna baslinjesummadiametrar används som referens för att ytterligare karakterisera någon objektiv tumörregression eller progression i den mätbara dimensionen av sjukdomen.

icke-målskador är lesioner som kanske inte mäts med en tillräcklig mängd Reproducerbarhet, t. ex. fasta tumörlesioner < 10 mm, lymfkörtelmetastaser med en SAD som sträcker sig mellan 10 och 14 mm och tumörmanifestationer utan tydliga gränser som infiltrativa organmetastaser, lymfangit carcinomatosa eller lesioner med mycket varierande fördelningsmönster, såsom malign pleural och perikardiell effusion eller ascites. Förutom dessa icke-TL läggs alla andra potentiella mätbara målskador som inte har valts ut för kategorin TL också till kategorin icke-TL. Flera tumörlesioner av ett organ kan kombineras till en organgrupp, såsom ’multipla lungmetastaser’ eller ’diffus levermetastas’. Icke-TL dokumenteras kvalitativt som ’närvarande’ och kräver ingen specifik indikation på kvantitativ storlek eller absolut antal. Denna procedur är avsedd att motivera fullständig lesionsdokumentation vid otaliga metastaser.

enligt RECIST 1.1 finns det specifika rekommendationer angående benskador, cystiska lesioner och lesioner som tidigare behandlats med lokal terapi. För det första kan osteolytiska benskador eller blandade lytisk-blastiska lesioner med en mätbar mjukvävnadskomponent 10 mm betraktas som TL. Osteoblastiska benskador representerar emellertid icke-TL. För det andra kan cystiska metastatiska lesioner 20 mm betraktas som TL. Men om noncystic TL finns i samma patient, bör dessa föredras. Slutligen bör lesioner med tidigare lokal behandling, t.ex. strålbehandling eller biopsi, vanligtvis inte betraktas som målskador om det inte har visats tydlig Tumörprogression efteråt.

uppföljning

regelbunden uppföljning svarsbedömning var 6-12 veckor rekommenderas för iRECIST. Under irecist-uppföljningsövervakning, i linje med RECIST 1.1, måste all TL definierad vid baslinjen mätas kvantitativt och all icke-TL måste utvärderas kvalitativt (Fig. 2). Mätningen av TL: s maximala diameter vid den nya uppföljningen är oberoende av den tidigare riktningen för mätningen inom lesionen eller skivpositionen, men alltid i identisk skivorientering. Om en målskada rapporteras som för liten för att mäta men fortfarande synlig kan ett standardvärde på 5 mm användas. I det sällsynta fallet om en målskada delas upp i två separata lesioner, bör de separata mätningarna av lesionerna läggas samman för målskadans summa. Om målskador samlas och är radiologiskt inte längre separerbara, bör den maximala längsta diametern för den sammanslagna lesionen tillhandahållas och den andra lesionen bör noteras med 0 mm. lymfkörtelmetastaser hanteras specifikt. Även under en mycket effektiv behandling i de flesta fall kommer de aldrig helt att försvinna och kommer bara att krympa till sin fysiologiska storlek. Lymfkörtlar betraktas som tumörfria när deras SAD är < 10 mm, men mätningarna bör registreras i alla efterföljande uppföljningar för att inte överdriva progression vid en mindre ökning i storlek, t. ex.från 9 mm till 11 mm. Detta innebär att när lymfkörtelmetastaser är TL kommer tumörbördan oftast inte att bli ”noll” även vid ett fullständigt svar. Observera att en TL som definieras vid baslinjen alltid förblir en TL, även om den visar en storleksminskning till mindre än 10 mm. På samma sätt förblir icke-TL som ger en storleksökning på mer än 10 mm vid uppföljning en icke-TL men kan kvalificera sig för ’entydig progression’ vid en övergripande nivå av väsentlig försämring av icke-målsjukdom.

När det gäller den mätbara TL kan den proportionella förändringen av summan av målskadorna beräknas med formeln: Change in = ((uppföljning av Brasilien-baslinjen för Brasilien/ Nadir)/ baslinjen för Brasilien/ Nadir) * 100. Ta som referens den minsta målsumman i studien, så kallad Nadir, som kan vara baslinjen målsumma om det är den minsta summan i studien.

icke-TL bedöms kvalitativt, dvs. visuellt, antingen som ’närvarande’, ’försvunnen’eller’ otvetydig progression’. När man överväger att bestämma en ’ entydig progression ’av icke-TL, bör den totala tumörbelastningen alltid beaktas i proportion och noggrant vägas, eftersom detta nödvändigtvis skulle innebära klassificering av’ progressiv sjukdom’, även om alla andra lesioner har svarat starkt eller till och med fullständigt. Vid tvivel bör den ansvariga onkologen konsulteras.

i motsats till RECIST 1.1, där nya tumörskador betraktas kvalitativt och direkt betecknar ’progressiv sjukdom’ och studiens slut, inom iRECIST, differentieras de till nya mätbara och icke-mätbara lesioner. Även om nya tumörlesioner inom iRECIST också kommer att klassificeras som Tumörprogression, räknas denna progression initialt som en ’obekräftad progressiv sjukdom’ (iUPD) som kan utvärderas på nytt i en dedikerad tidigare uppföljning efter 4-8 veckor. För klassificering som nya mätbara eller icke-mätbara tumörlesioner är tillämpade kriterier desamma som för baslinjeundersökningen med högst 5 mätbara nya mållesioner per patient respektive 2 per organ, som mäts som en separat grupp vid tidpunkten för den första förekomsten medan summan av alla nya mätbara TL bestäms. De nya icke-mätbara lesionerna dokumenteras kvalitativt på samma sätt som icke-TL vid baslinjen. Tumörlesioner som diagnostiserats för första gången i en tidigare oexaminerad kroppsregion klassificeras också som ’nya lesioner’ i linje med RECIST 1.1. Motivet bakom detta förfarande är att förlängningen av avbildning till en tidigare oexaminerad region, vilket leder till detektering av nya tumörskador, vanligtvis utlöses av förekomsten av nya kliniska symtom.

vid en ny oklar skada, t. ex. på grund av sin lilla storlek bör denna lesion helst noteras som ett ’fynd’, behandlingen bör fortsätta och uppföljningsutvärdering kan klargöra om den representerar verkligen ny sjukdom. Om upprepad undersökning bekräftar en ny tumörskada, bör progression deklareras med datumet för den första skanningen när lesionen först upptäcktes.

svar på terapi

det totala svaret enligt iRECIST är resultatet av kombinationen av förändringar i TL och icke-TL, liksom möjlig upptäckt och förändring av nya mätbara och icke-mätbara tumörskador. Det objektiva svaret i samband med immunterapi (med prefixet ’i’ för immunrelaterat) differentieras till:

  • komplett svar (iCR), som beskriver fullständigt försvinnande av TL och icke-TL. Alla lymfkörtlar måste vara icke-patologiska i storlek (< 10 mm i SAD).

  • partiellt svar (iPR), som uppstår när TL: s tumörbelastning reduceras med 30% i jämförelse med baslinjen, eller vid fullständig remission av TL, när en eller flera icke-TL fortfarande kan särskiljas.

  • stabil sjukdom (iSD), som ska bestämmas om kriterierna för iCR eller iPR inte uppfylls och ingen Tumörprogression är närvarande.

vid tumörprogression och för att underlätta differentiering av sann Tumörprogression från pseudoprogression hos kliniskt stabila patienter, föreslår iRECIST att bestämma först:

  • obekräftad progressiv sjukdom (iupd) på grund av en ökning av summan av all TL med minst 20% (men minst 5 mm) i jämförelse med tidpunkten med den lägsta TL-summan (Nadir), eller en otvetydig progression av icke-TL, eller genom förekomsten av nya mätbara och / eller icke-mätbara tumörskador.

denna initialt obekräftade Tumörprogression kan bekräftas genom en efterföljande uppföljning där:

  • bekräftad progressiv sjukdom (iCPD) är närvarande om ytterligare framsteg av målsumman (5 mm, 5 mm) eller ytterligare framsteg av icke-tl, och / eller framsteg av de nya mätbara och inte mätbara lesionerna, antingen i antal eller i storlek (summa 5 mm).

vid iUPD bör uppföljningen för omvärdering och diagnos av potentiell pseudoprogression utföras tidigare efter 4-8 veckor, i motsats till det regelbundet rekommenderade tidsintervallet på 6-12 veckor. Om Tumörprogression inte bekräftas och TL, icke-TL och nya lesioner förblir oförändrade, bör ’iUPD’-status hållas och efterföljande uppföljning bör utföras enligt det vanliga schemat, t.ex. efter 8, 16 och 24 veckor. Dessutom, om tumörbördan minskar mer än 20%, bör detta betraktas som iSD; om det minskar mindre än 30%, bör detta betraktas som iPR. Om tumörskador helt försvinner finns det iCR även efter iUPD.

men i iRECIST rekommenderas det tydligt att noggrant överväga fortsättningen av immunterapi vid första etappen av tumörprogression (iUPD). Detta beslut bör diskuteras grundligt kritiskt med både patient-och remitterande läkare och endast göras vid subjektiv stabil tumörsjukdom eller kliniskt misstänkt pseudoprogression. Nya lesioner i en potentiellt botande terapimetod kan biopsieras för att möjliggöra en mer tillförlitlig differentiering av sällsynt pseudoprogression från mer frekvent progressiv sjukdom och för att kunna initiera en tidig modifiering av tumörterapin innan patienten kanske inte längre tolererar det på grund av en fysisk försämring. Om en biopsi inte är tekniskt genomförbar eller endast genomförbar med en signifikant ökad risk, kan bekräftelsen av det mindre sannolika fördröjda terapisvaret representeras av en uppföljning efter 4-8 veckor hos subjektivt stabila tumörpatienter under denna period.

enligt RECIST 1.1 trodde inte RECIST-arbetsgruppen att det fanns tillräckliga data tillgängliga för att rekommendera implementering av metabolisk och/eller funktionell bildresponsparameter. Undantag är användningen av FDG-PET-avbildning som ett komplement till bestämning av progression om en positiv FDG-PET vid uppföljning motsvarar ett nytt sjukdomsställe bekräftat av CT . Den faktiska litteraturen stöder emellertid inte den icke-invasiva differentieringen av sann progression från pseudoprogression av PET/CT.

för irecist är det bästa totala svaret (iBOR) det bästa tidpunktssvaret som registrerats från början av immunterapi till slutet av studiebehandlingen. iUPD åsidosätter inte ett efterföljande bästa övergripande svar på iSD, iPR eller iCR.