Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires font désormais partie intégrante de nombreux schémas thérapeutiques contre le cancer et leur importance continue de croître à mesure que de nombreux agents immunothérapeutiques sont mis en développement préclinique actif et des essais cliniques. La plupart des agents immunothérapeutiques cliniquement approuvés sont basés sur la modulation de l’activation des lymphocytes T soit par un blocage thérapeutique de l’antigène cytotoxique des lymphocytes T 4 (CTLA-4), du récepteur de mort programmée 1 (PD-1), soit du ligand de mort programmée 1 (PD-L1).

Des effets thérapeutiques positifs de l’immunothérapie ont été démontrés dans le traitement du mélanome malin, du carcinome rénal, du lymphome de Hodgkin, du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), du carcinome épidermoïde de la tête et du cou, du carcinome du côlon, du carcinome de l’ovaire et du carcinome urothélial, entraînant partiellement une amélioration substantielle de la survie des patients. Malgré un effet thérapeutique fort et positif, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire peuvent présenter des modèles de réponse atypiques, tels qu’une réduction retardée de la taille de la tumeur, une réponse mixte ou une augmentation initiale de la charge tumorale due à une augmentation de la taille de la lésion et / ou à l’apparition de lésions tumorales nouvellement détectables avec diminution ultérieure de la charge tumorale, appelée pseudoprogression. De plus, l’hyperprogression après l’initialisation de l’immunothérapie a été décrite comme une augmentation ≥ 2 fois de la cinétique de croissance tumorale par rapport à l’état pré-thérapeutique. De plus, des événements indésirables liés au système immunitaire tels que la pneumopathie associée à l’immunothérapie, la colite, l’hypohysite, la thyroïdite, la pancréatite et l’arthrite ont pu être observés au cours de diverses immunothérapies.

La fréquence de la pseudoprogression ainsi que des événements indésirables liés au système immunitaire sont assez variables, en fonction du site primaire de la maladie, de l’agent d’immunothérapie spécifique et de l’utilisation d’associations médicamenteuses. Dans un article de Wolchok et al., il a été révélé que la pseudoprogression dans le mélanome malin sous Ipilimumab (anti-CTLA-4) avec des réponses thérapeutiques ultérieures survenant chez environ 13% des patients progressifs. Hodi et coll. une pseudoprogression a été rapportée avec le Nivolumab (anti-PD-1) chez environ 8% des patients examinés. En ce qui concerne le Pembrolizumab (anti-PD-1), Hodi et al. il a été démontré que les patients atteints d’un mélanome malin avancé présentaient une pseudoprogression précoce (augmentation ≥25% de la charge tumorale au cours de la semaine 12, non confirmée comme maladie progressive au suivi ultérieur) chez environ 5% et une pseudoprogression tardive dans environ 3% des cas (augmentation ≥25% de la charge tumorale à toute évaluation d’imagerie après la semaine 12, non confirmée comme maladie progressive au suivi ultérieur), ce qui équivaut à un taux total de pseudoprogression d’environ 7%. Par rapport au mélanome, les données sur la pseudoprogression pour d’autres entités tumorales sont rares, mais indiquent des taux de pseudoprogression plus faibles, p. ex. pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), les taux de pseudoprogression représentaient 0 à 3,2% des progressions, tandis que pour le carcinome à cellules rénales et le cancer de la vessie, ils n’étaient que d’environ 1,8 et 1,5%, respectivement. De même, le taux de pseudoprogression pour le carcinome épidermoïde de la tête et du cou était d’environ 2%. Cependant, toutes ces données démontrent qu’une augmentation de la taille de la tumeur est plus susceptible d’être une véritable progression tumorale plutôt qu’une pseudoprogression. Cependant, certains patients présentant une pseudoprogression réelle auront un bénéfice global en continuant l’immunothérapie (Fig. 1).

Exemple de pseudoprogression chez un patient atteint d’un cancer du poumon métastatique. Lésion cible: après une augmentation initiale du cancer du poumon, la lésion a montré un rétrécissement ultérieur. Lésion non ciblée: augmentation initiale d’un ganglion lymphatique paracardique. Nouvelle lésion mesurable: lors du premier suivi, nouvelle lésion des tissus mous périrectaux (17 mm) qui a diminué lors des examens suivants. Nouvelle lésion non mesurable: nouvelle petite lésion périsplénique (9 mm) qui a complètement disparu après 4 mois

L’évaluation de la réponse radiologique des thérapies tumorales cytostatiques et cytotoxiques classiques avec les « Critères d’Évaluation de la Réponse dans les tumeurs solides » (RECIST 1.1) a été validée avec succès dans de nombreuses études cliniques et donc RECIST 1.1 représentent les critères de réponse les plus fréquents actuellement appliqués dans les tumeurs solides. En ce qui concerne l’évaluation des réponses thérapeutiques sous immunothérapie, il a cependant été démontré que les schémas de réponse atypiques peuvent dans certains cas conduire à une détermination incorrecte de l’état de la réponse. Dans le cas d’une augmentation mesurable de la lésion ou de la détection d’une lésion tumorale précédemment occulte, RECIST 1.1 ne reconnaîtrait pas la pseudoprogression potentielle et l’efficacité à long terme de l’immunothérapie. Étant donné que la croissance tumorale significative et / ou les lésions tumorales nouvellement détectables seront généralement classées comme maladie progressive (MP) sur la base de RECIST 1.1, cela pourrait entraîner une interruption erronée du traitement et une exclusion injustifiée du patient des études cliniques.

Critères iRECIST

Pour répondre à cette limitation de RECIST 1.1 en cas de pseudoprogression sous immunothérapie, Wolchok et al. mise au point pour la première fois en 2009 de  » critères de réponse liés au système immunitaire  » (irRC) modifiés basés sur les critères de l’OMS. En 2013 et 2014, les irRC bidimensionnels ont été adaptés aux critères irRECIST unidimensionnels (RECIST lié au système immunitaire). Selon irRC et irRECIST, de nouvelles lésions tumorales mesurables doivent être ajoutées à la somme des lésions cibles, tandis que seule une augmentation significative (irRC ≥25%; irRECIST ≥20%) permet de déterminer la progression tumorale (iPD = « maladie progressive liée au système immunitaire »). Un point de critique à l’égard de ces critères, en particulier le CRRI, était que les lésions tumorales non mesurables (c’est-à-dire les lésions non ciblées) ne contribuaient pas à la progression tumorale. De plus, en cas de diminution stable ou seulement mineure de la taille suite à une pseudoprogression, la dPI a été confirmée selon irRC et irRECIST. Au cours des années suivantes, diverses interprétations d’Irrecist et d’irRECIST ont été proposées, ce qui a conduit à beaucoup d’incohérences entre les différentes études selon le protocole d’évaluation de la réponse utilisé. Pour résoudre ce problème, le groupe de travail officiel de RECIST (http://www.eortc.org/recist) a publié en 2017 la nouvelle directive iRECIST pour l’évaluation de la réponse à l’immunothérapie dans les essais cliniques.

iRECIST – comment le faire

Les principes de base de la définition des lésions tumorales comme mesurables ou non mesurables et de l’évaluation des réponses tumorales utilisés dans iRECIST restent inchangés par rapport à RECIST 1.1. Le changement le plus important concerne l’introduction d’un suivi supplémentaire pour confirmer ou retirer une progression tumorale « non confirmée » après l’augmentation initiale de la taille. Semblable à RECIST 1.1, iRECIST est principalement basé sur l’utilisation de la tomodensitométrie (TDM) et de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), tandis que l’inclusion de lésions superficielles cliniquement visibles dans le mélanome malin est également possible. Des examens CT ou IRM à contraste amélioré avec une épaisseur de tranche ≤5 mm sont préférés afin d’obtenir un haut degré de reproductibilité. L’orientation transversale (axiale) pourrait être préférée en raison d’une reproductibilité plus élevée lors des examens de suivi ultérieurs, mais l’orientation sagittale ou coronale pourrait être favorisée pour certaines localisations tumorales, par exemple des métastases dans la moelle épinière. Cependant, l’orientation de la tranche identique doit être conservée lors du suivi ultérieur. En général, il est préférable de mesurer les lésions des tissus mous dans la fenêtre des tissus mous et les lésions pulmonaires dans la fenêtre des tissus pulmonaires. Cependant, dans certains cas, la mesure des lésions pulmonaires dans la fenêtre des tissus mous peut être préférentielle, par exemple en présence de vaisseaux pulmonaires adjacents ou d’atélectasie. L’utilisation exclusive d’une échographie ou d’une TEP/TDM FDG « à faible dose » sans acquisitions améliorées par contraste n’est pas autorisée. Des informations d’imagerie fonctionnelle, telles que la positivité FDG des lésions, peuvent également être prises en compte dans RECIST 1.1 pour appuyer la détermination d’une réponse complète (iCR) ou d’une maladie progressive (iPD), mais la classification de la réponse métabolique n’est pas effectuée.

Évaluation de base

L’examen de base est censé être effectué aussi près que possible du début de l’immunothérapie; dans la plupart des études, l’intervalle acceptable le plus long entre l’analyse de base et le début du traitement est de 4 semaines. Au départ, iRECIST est utilisé de manière similaire à RECIST 1.1 pour déterminer la charge tumorale totale en définissant des lésions cibles et non cibles. À cette fin, une distinction est faite entre les lésions cibles mesurables et non mesurables (LT) et les lésions non cibles (Non-LT) (Fig. 2) .

Aperçu schématique de l’évaluation de base et de suivi selon iRECIST

En principe, toutes les manifestations tumorales solides mesurables avec un diamètre d’axe long minimum (LAD) ≥ 10 mm (ou au moins une épaisseur de double tranche), des lésions nodales avec un diamètre d’axe court (SAD) ≥ 15 mm et des mesures cliniques de lésions tumorales localisées superficiellement ≥10 mm (documentées photographiquement à l’aide d’un ruban à mesurer) peuvent être définies comme des lésions cibles. Parmi ces lésions cibles potentielles, analogues à RECIST 1.1, jusqu’à 5 lésions par patient peuvent être déterminées au sein d’iRECIST, dont un maximum de 2 lésions par organe peut être défini comme lésions cibles. Les organes appariés, tels que les poumons ou les reins, et les systèmes organiques, tels que les systèmes squelettiques ou lymphonodaux, sont compris comme un groupe d’organes pour lequel un maximum de 2 lésions cibles peuvent être définies. Les résultats individuels de mesure quantitative des lésions cibles sélectionnées sont notés et documentés sous forme de somme cible de base. Ces diamètres de somme de référence sont utilisés comme référence pour caractériser davantage toute régression ou progression tumorale objective dans la dimension mesurable de la maladie.

Les lésions non ciblées sont des lésions qui peuvent ne pas être mesurées avec une quantité suffisante de reproductibilité, p.ex. lésions tumorales solides < 10 mm, métastases ganglionnaires avec un SAD compris entre 10 et 14 mm et manifestations tumorales sans frontières claires comme des métastases d’organes infiltrants, une lymphangite carcinomateuse ou des lésions avec des schémas de distribution très variables, telles qu’un épanchement pleural et péricardique malin ou une ascite. En plus de ces lésions non-TL, toutes les autres lésions cibles mesurables potentielles qui n’ont pas été sélectionnées pour la catégorie TL sont également ajoutées à la catégorie Non-TL. Plusieurs lésions tumorales d’un organe peuvent être combinées en un seul groupe d’organes, telles que des « métastases pulmonaires multiples » ou des « métastases hépatiques diffuses ». Les non-TL sont documentés qualitativement comme « présents » et ne nécessitent pas d’indication spécifique de taille quantitative ou de nombre absolu. Cette procédure est destinée à garantir une documentation complète de la lésion en cas de métastases non dénombrables.

Selon RECIST 1.1, il existe des recommandations spécifiques concernant les lésions osseuses, les lésions kystiques et les lésions préalablement traitées par un traitement local. Tout d’abord, des lésions osseuses ostéolytiques ou des lésions lytiques-blastiques mixtes avec une composante mesurable des tissus mous ≥10 mm pourraient être considérées comme LT. Cependant, les lésions osseuses ostéoblastiques représentent des lésions non TL. Deuxièmement, des lésions métastatiques kystiques ≥10 mm pourraient être considérées comme LT. Cependant, si des LT non kystiques sont présentes chez le même patient, celles-ci doivent être préférées. Enfin, les lésions avec un traitement local préalable, par exemple une radiothérapie ou une biopsie, ne doivent généralement pas être considérées comme des lésions cibles à moins qu’une progression tumorale claire n’ait été démontrée par la suite.

Suivi

Une évaluation régulière de la réponse de suivi toutes les 6 à 12 semaines est recommandée pour iRECIST. Lors du suivi iRECIST, conformément à RECIST 1.1, tous les LT définis au départ doivent être mesurés quantitativement et tous les LT non évalués qualitativement (Fig. 2). La mesure du diamètre maximal du LT au nouveau suivi est indépendante de la direction précédente de la mesure dans la position de la lésion ou de la tranche, mais toujours dans une orientation de tranche identique. Dans le cas où une lésion cible est signalée comme trop petite pour être mesurée mais toujours visible, une valeur par défaut de 5 mm pourrait être utilisée. Dans les rares cas où une lésion cible se divise en deux lésions distinctes, les mesures distinctes des lésions doivent être additionnées pour la somme des lésions cibles. Dans le cas où les lésions cibles fusionnent et ne sont plus séparables radiologiquement, le diamètre maximum le plus long de la lésion coalescée doit être fourni et l’autre lésion doit être notée avec 0 mm. Les métastases ganglionnaires sont traitées spécifiquement. Même sous un traitement très efficace dans la plupart des cas, ils ne disparaîtront jamais complètement et ne feront que rétrécir à leur taille physiologique. Les ganglions lymphatiques sont considérés comme sans tumeur une fois que leur TAD est < de 10 mm, mais les mesures doivent être enregistrées dans tous les suivis ultérieurs afin de ne pas surestimer la progression en cas d’augmentation mineure de la taille, par exemple de 9 mm à 11 mm. Cela signifie que lorsque les métastases ganglionnaires sont TL, la charge tumorale ne deviendra généralement pas « nulle », même en cas de réponse complète. Veuillez noter qu’un LT défini lors de l’évaluation de base reste toujours un LT, même s’il montre une réduction de la taille à moins de 10 mm. De même, un LT non donnant une augmentation de la taille de plus de 10 mm au suivi reste un LT Non mais pourrait se qualifier pour une « progression sans équivoque » en cas d’aggravation globale substantielle de la maladie non ciblée.

En ce qui concerne le TL mesurable, le changement proportionnel de la somme des lésions cibles peut être calculé avec la formule : Changement de =(( ChangeSuivi -BaselineLigne de base /NadNadir) /BaselineLigne de base /NadNadir) *100. En prenant comme référence la plus petite somme cible de l’étude, appelée Nadir, qui pourrait être la somme cible de base si c’est la plus petite somme de l’étude.

Les non-TL sont évalués qualitativement, c’est-à-dire visuellement, comme  » présents « ,  » disparus  » ou  » progression sans équivoque « . Lorsque l’on envisage de déterminer une « progression sans équivoque » de la non-TL, la charge tumorale totale doit toujours être prise en compte proportionnellement et soigneusement pesée, car cela impliquerait nécessairement une classification de « maladie progressive », même si toutes les autres lésions ont répondu fortement ou même complètement. En cas de doute, l’oncologue responsable doit être consulté.

Contrairement à RECIST 1.1, lorsque de nouvelles lésions tumorales sont considérées qualitativement et dénotent directement une « maladie progressive » et une fin d’étude, au sein d’iRECIST, elles sont différenciées en de nouvelles lésions mesurables et non mesurables. Bien que les nouvelles lésions tumorales au sein d’iRECIST soient également classées comme progression tumorale, cette progression compte initialement comme une « maladie progressive non confirmée » (iUPD) qui pourrait être réévaluée dans un suivi plus précoce dédié après 4 à 8 semaines. Pour la classification en tant que nouvelles lésions tumorales mesurables ou non mesurables, les critères appliqués sont les mêmes que pour l’examen de base avec un maximum de 5 nouvelles lésions cibles mesurables par patient et 2 par organe, respectivement, qui sont mesurées en tant que groupe distinct au moment de la première occurrence tandis que le produit de la somme de toutes les nouvelles lésions cibles mesurables est déterminé. Les nouvelles lésions non mesurables sont documentées qualitativement de manière similaire à la Non-TL au départ. Les lésions tumorales diagnostiquées pour la première fois dans une région du corps non examinée auparavant sont également classées comme « nouvelles lésions » conformément à RECIST 1.1. La justification de cette procédure est que l’extension de l’imagerie à une région auparavant non examinée, ce qui conduit à la détection de nouvelles lésions tumorales, est généralement déclenchée par l’apparition de nouveaux symptômes cliniques.

En cas de nouvelle lésion peu claire, p.ex. en raison de sa petite taille, cette lésion doit être de préférence notée comme une « découverte », le traitement doit être poursuivi et une évaluation de suivi pourrait préciser si elle représente une maladie vraiment nouvelle. Si un nouvel examen confirme une nouvelle lésion tumorale, la progression doit être déclarée en utilisant la date de l’analyse initiale lorsque la lésion a été détectée pour la première fois.

Réponses au traitement

La réponse globale selon iRECIST résulte de la combinaison de modifications du LT et du LT non, ainsi que de la détection et de la modification possibles de nouvelles lésions tumorales mesurables et non mesurables. La réponse objective dans le contexte de l’immunothérapie (avec le préfixe « i » pour immune-related) est différenciée en:

• Réponse complète (iCR), qui décrit la disparition complète de TL et de Non-TL. Tous les ganglions lymphatiques doivent être de taille non pathologique (< 10 mm en SAD).

• Réponse partielle (dPI), qui se produit lorsque la charge tumorale du LT est réduite de ≤30% par rapport à la ligne de base, ou en cas de rémission complète du LT, lorsqu’un ou plusieurs Non-LT peuvent encore être distingués.

• Maladie stable (dSI), qui doit être déterminée si les critères de l’IC ou de l’iPR ne sont pas remplis et qu’aucune progression tumorale n’est présente.

En cas de progression tumorale, et afin de faciliter la différenciation de la progression tumorale réelle à partir de la pseudoprogression chez des patients cliniquement stables, iRECIST propose de déterminer d’abord:

• Maladie progressive non confirmée (iUPD) due à une augmentation de la somme de toutes les LT d’au moins ≥20% (mais d’au moins ≥5 mm) par rapport au point temporel avec la somme de la LT la plus faible (Nadir), ou à une progression sans équivoque de la LT Non, ou par l’apparition de nouvelles lésions tumorales mesurables et / ou non mesurables.

Cette progression tumorale initialement non confirmée pourrait être confirmée par un suivi ultérieur où:

• Une maladie progressive confirmée (cIPD) est présente si une nouvelle progression de la somme cible (≥ 5 mm), ou une nouvelle progression de la Non-TL et / ou une progression des nouvelles lésions mesurables et non mesurables en nombre ou en taille (somme ≥5 mm).

En cas d’iUPD, le suivi de la réévaluation et du diagnostic de pseudoprogression potentielle doit être effectué plus tôt après 4 à 8 semaines, contrairement à l’intervalle de temps régulièrement recommandé de 6 à 12 semaines. Si la progression tumorale n’est pas confirmée et que les lésions TL, Non-TL et nouvelles restent inchangées, le statut « iUPD » doit être conservé et un suivi ultérieur doit être effectué selon le calendrier régulier, par exemple après 8, 16 et 24 semaines. De plus, si la charge tumorale diminue de plus de 20%, cela doit être considéré comme une dSI; s’il diminue de moins de 30%, cela doit être considéré comme un dPI. Si les lésions tumorales disparaissent complètement, il y a iCR même après l’iUPD.

Cependant, dans iRECIST, il est clairement recommandé d’envisager attentivement la poursuite de l’immunothérapie au premier stade de la progression tumorale (iUPD). Cette décision doit être discutée de manière critique avec les patients et les médecins référents et ne doit être prise qu’en cas de maladie tumorale stable subjective ou de pseudoprogression cliniquement suspectée. De nouvelles lésions dans une approche thérapeutique potentiellement curative pourraient être biopsiées afin de permettre une différenciation plus fiable de la pseudoprogression rare d’une maladie progressive plus fréquente et de pouvoir initier une modification précoce du traitement tumoral avant que le patient ne puisse plus le tolérer en raison d’une détérioration physique. Dans le cas où une biopsie n’est pas techniquement réalisable ou seulement réalisable avec un risque significativement accru, la confirmation de la réponse thérapeutique retardée moins probable peut être représentée par un suivi après 4 à 8 semaines chez des patients tumoraux subjectivement stables pendant cette période.

Selon RECIST 1.1, le groupe de travail de RECIST ne croyait pas qu’il y avait suffisamment de données disponibles pour recommander la mise en œuvre du paramètre de réponse d’imagerie métabolique et / ou fonctionnelle. Une exception est l’utilisation de l’imagerie FDG-TEP comme complément à la détermination de la progression si un FDG-TEP positif au suivi correspond à un nouveau site de la maladie confirmé par tomodensitométrie. Cependant, la littérature actuelle ne soutient pas la différenciation non invasive de la progression réelle de la pseudoprogression par TEP / TDM.

Pour iRECIST, la meilleure réponse globale (iBOR) est la meilleure réponse temporelle enregistrée depuis le début de l’immunothérapie jusqu’à la fin du traitement de l’étude. L’iUPD ne remplacera pas une meilleure réponse globale ultérieure de la dSI, de l’iPR ou de l’iCR.