iRECIST: cómo hacerlo
Los inhibidores de puntos de control inmunitario se han convertido en una parte integral de muchos regímenes de terapia del cáncer y su importancia sigue creciendo a medida que se introducen numerosos agentes inmunoterapéuticos en ensayos clínicos y de desarrollo preclínicos activos. La mayoría de los agentes inmunoterapéuticos clínicamente aprobados se basan en la modulación de la activación de las células T mediante un bloqueo terapéutico del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), el receptor de muerte programada 1 (PD-1) o el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) .
Se han demostrado efectos terapéuticos positivos de la inmunoterapia en el tratamiento del melanoma maligno, el carcinoma de células renales, el linfoma de Hodgkin, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, el carcinoma de colon, el carcinoma de ovario y el carcinoma urotelial, lo que en parte produce una mejora sustancial en la supervivencia de las pacientes . A pesar de un efecto terapéutico fuerte y positivo, los inhibidores de puntos de control inmunitario pueden mostrar patrones de respuesta atípicos, como reducción retardada del tamaño del tumor, respuesta mixta o un aumento inicial de la carga tumoral debido a un aumento del tamaño de la lesión o la aparición de lesiones tumorales recién detectables con una disminución posterior de la carga tumoral, la llamada pseudoprogresión . Además, la hiperprogresión después de la inicialización de la inmunoterapia se describió como un aumento ≥ 2 veces del crecimiento tumoral cinético en comparación con el estado preterapéutico . Además, durante varias inmunoterapias se pudieron observar reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, como neumonitis, colitis, hipohisitis, tiroiditis, pancreatitis y artritis asociadas a la inmunoterapia .
La frecuencia de pseudoprogresión, así como los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, son bastante variables, dependiendo del sitio primario de la enfermedad, el agente de inmunoterapia específico y el uso de combinaciones de medicamentos. En un artículo de Wolchok et al., se reveló que la pseudoprogresión en el melanoma maligno bajo Ipilimumab (anti-CTLA-4) con respuestas de terapia posteriores se producen en aproximadamente el 13% de los pacientes progresivos . Hodi et al. se notificó seudoprogresión con el tratamiento con Nivolumab (anti-PD-1) en aproximadamente el 8% de los pacientes examinados . Con respecto al Pembrolizumab (anti-PD-1), Hodi et al. se demostró que los pacientes con melanoma maligno avanzado mostraron una pseudoprogresión temprana (aumento≥25% de la carga tumoral en la semana 12, no confirmado como enfermedad progresiva en el seguimiento posterior) en aproximadamente 5% y una pseudoprogresión tardía en aproximadamente 3% de los casos (aumento≥25% de la carga tumoral en cualquier evaluación por imágenes después de la semana 12, no confirmado como enfermedad progresiva en el seguimiento posterior), lo que equivale a una tasa de pseudoprogresión total de aproximadamente 7%. En comparación con el melanoma, los datos sobre pseudoprogresión para otras entidades tumorales son escasos, pero indican tasas de pseudoprogresión más bajas, p. ej. en el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), se notificó que las tasas de seudoprogresión representaron de 0 a 3,2% de las progresiones, mientras que en el caso del carcinoma de células renales y el cáncer de vejiga, solo representaron aproximadamente 1,8 y 1,5%, respectivamente. Del mismo modo, se informó que la tasa de pseudoprogresión para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello era de alrededor del 2% . Sin embargo, todos estos datos demuestran que es más probable que un aumento en el tamaño del tumor sea una verdadera progresión tumoral en lugar de una seudoprogresión. Sin embargo, algunos pacientes con pseudoprogresión real tendrán un beneficio global en el resultado al continuar con la inmunoterapia (Fig. 1).
Ejemplo de pseudoprogression en un paciente con cáncer de pulmón metastásico. Lesión diana: después del aumento inicial del cáncer de pulmón, la lesión mostró una contracción posterior. Lesión no diana: aumento inicial de un ganglio linfático paracárdico. Nueva lesión medible: en el primer seguimiento nueva lesión perirrectal de tejido blando (17 mm) que disminuyó en los exámenes siguientes. Nueva lesión no medible: nueva lesión perisplénica pequeña (9 mm) que desapareció por completo después de 4 meses
La evaluación de la respuesta radiológica de las terapias tumorales citostáticas y citotóxicas clásicas con los «Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos» (RECIST 1.1) se ha validado con éxito en numerosos estudios clínicos y, por lo tanto, RECIST 1.1 representan los criterios de respuesta más frecuentes aplicados actualmente en tumores sólidos . En cuanto a la evaluación de las respuestas al tratamiento con inmunoterapia, sin embargo, se demostró que los patrones de respuesta atípicos en algunos casos pueden conducir a una determinación incorrecta del estado de respuesta. En el caso de un aumento medible de la lesión o de la detección de una lesión tumoral previamente oculta, RECIST 1.1 no reconocería la posible pseudoprogresión y la eficacia a largo plazo de la inmunoterapia. Dado que el crecimiento tumoral significativo o las lesiones tumorales detectables recientemente generalmente se clasificarán como enfermedad progresiva (EP) según RECIST 1.1, esto podría dar lugar a una terminación errónea del tratamiento y a la exclusión injustificada de los pacientes de los estudios clínicos.
Criterios de iRECIST
Para abordar esta limitación de RECIST 1.1 en casos de seudoprogresión bajo inmunoterapia, Wolchok et al. desarrolló por primera vez en 2009 «Criterios de respuesta inmunorelacionados» (CRIR) modificados, basados en los criterios de la OMS . En 2013 y 2014, el irRC bidimensional se adaptó a los criterios uni-dimensionales irRECIST (RECIST de origen inmunitario). Según el irRC y el irRECIST, a la suma de las lesiones diana deben añadirse nuevas lesiones tumorales mensurables, mientras que solo un aumento significativo (irRC ≥25%; irRECIST ≥20%) da lugar a la determinación de la progresión tumoral (eNI = «enfermedad progresiva inmunorrelacionada»). Un punto de crítica con respecto a estos criterios, en particular el CRIR, fue que las lesiones tumorales no medibles (es decir, lesiones no diana) no contribuyeron a la progresión tumoral. Además, en caso de que el tamaño disminuyera de forma estable o de forma leve después de la pseudoprogresión, la eNI se confirmó de acuerdo con el irRC y el irRECIST. En los años siguientes, se propusieron varias interpretaciones de irRC e irRECIST, lo que llevó a una gran inconsistencia entre los diferentes estudios, dependiendo del protocolo de evaluación de la respuesta que se utilizó. Para abordar este problema, el Grupo de Trabajo oficial de RECIST (http://www.eortc.org/recist) publicó la nueva guía de iRECIST en 2017 para evaluar la respuesta a la inmunoterapia en ensayos clínicos.
iRECIST – cómo hacerlo
Los principios básicos para definir las lesiones tumorales como medibles o no medibles y evaluar las respuestas tumorales utilizadas en iRECIST permanecen sin cambios con respecto a RECIST 1.1. El cambio más importante es la introducción de un seguimiento adicional para confirmar o retirar una progresión tumoral «no confirmada» después del aumento inicial de tamaño. Al igual que RECIST 1.1, iRECIST se basa principalmente en el uso de tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM), mientras que la inclusión de lesiones superficiales clínicamente visibles en el melanoma maligno también es posible . Para lograr un alto grado de reproducibilidad, se prefieren los exámenes de TC o RM con contraste mejorado con un grosor de corte ≤5 mm. Es posible que se prefiera la orientación transversal (axial) debido a una mayor reproducibilidad durante los exámenes de seguimiento posteriores, pero es posible que se prefiera la orientación sagital o coronal para algunas ubicaciones tumorales, por ejemplo, metástasis en la médula espinal. Sin embargo, la orientación de corte idéntica debe mantenerse durante el seguimiento posterior. En general, se debe preferir medir las lesiones de tejido blando en la ventana de tejido blando y las lesiones pulmonares en la ventana de tejido pulmonar. Sin embargo, en algunos casos, la medición de lesiones pulmonares en la ventana de tejido blando puede ser preferente, por ejemplo, en presencia de vasos pulmonares adyacentes o atelectasia. No se permite el uso exclusivo de una ecografía o de una PET/TC de FDG de «dosis baja» sin adquisiciones mejoradas con contraste. La información de imagen funcional, como la positividad a FDG de las lesiones, se puede considerar adicionalmente dentro de RECIST 1.1 para apoyar la determinación de una respuesta completa (rCI) o de enfermedad progresiva (eNI), pero no se realiza la clasificación de la respuesta metabólica .
Evaluación basal
Se supone que el examen basal debe realizarse lo más cerca posible del inicio de la inmunoterapia; en la mayoría de los estudios, el intervalo aceptable más largo entre la exploración basal y el inicio del tratamiento es de 4 semanas. Al inicio, iRECIST se usa de manera similar a RECIST 1.1 para determinar la carga tumoral total mediante la definición de lesiones diana y no diana. Para ello, se hace una distinción entre lesiones diana medibles y no medibles (TL) y lesiones no diana (No TL) (Fig. 2) .
Descripción esquemática de la evaluación basal y de seguimiento de acuerdo con iRECIST
En principio, todas las manifestaciones tumorales sólidas medibles con un diámetro mínimo del eje largo (DA) ≥ las lesiones ganglionares de 10 mm (o al menos de doble grosor de corte) con un diámetro de eje corto (SAD) ≥ 15 mm y las mediciones clínicas de lesiones tumorales localizadas superficialmente ≥10 mm (documentadas fotográficamente utilizando una cinta métrica) se pueden definir como lesiones diana. De estas posibles lesiones diana, análogas a RECIST 1.1, se pueden determinar hasta 5 lesiones por paciente dentro de iRECIST, de las cuales un máximo de 2 lesiones por órgano se pueden definir como lesiones diana. Los órganos pareados, como los pulmones o los riñones, y los sistemas de órganos, como el sistema esquelético o linfonodal, se entienden como un grupo de órganos para el que se pueden definir un máximo de 2 lesiones diana. Los resultados de la medición cuantitativa individual de las lesiones diana seleccionadas se anotan y documentan como una suma objetivo basal. Estos diámetros de suma de referencia se utilizan como referencia para caracterizar más a fondo cualquier regresión o progresión tumoral objetiva en la dimensión medible de la enfermedad.
Las lesiones no diana son lesiones que pueden no medirse con una cantidad suficiente de reproducibilidad, p. ej. lesiones tumorales sólidas < 10 mm, metástasis en ganglios linfáticos con un TAE de entre 10 y 14 mm y manifestaciones tumorales sin bordes claros como metástasis infiltrativas en órganos, linfangitis carcinomatosa o lesiones con patrones de distribución muy variables, como derrame pleural y pericárdico maligno o ascitis. Además de estas Lesiones no TL, todas las demás lesiones diana medibles potenciales que no se han seleccionado para la categoría TL también se añaden a la categoría No TL. Varias lesiones tumorales de un órgano podrían combinarse en un grupo de órganos, como «metástasis pulmonares múltiples» o «metástasis hepática difusa». Los no TL se documentan cualitativamente como «presentes» y no requieren una indicación específica de tamaño cuantitativo o número absoluto. Este procedimiento está destinado a garantizar la documentación completa de la lesión en caso de metástasis incontables.
De acuerdo con RECIST 1.1, existen recomendaciones específicas sobre lesiones óseas, lesiones quísticas y lesiones previamente tratadas con terapia local. En primer lugar, las lesiones óseas osteolíticas o las lesiones blásticas líticas mixtas con un componente medible de tejido blando ≥10 mm podrían considerarse como TL. Sin embargo, las lesiones óseas osteoblásticas no representan TL. En segundo lugar, las lesiones metastásicas quísticas ≥10 mm podrían considerarse como TL. Sin embargo, si la TL no quística está presente en el mismo paciente, se deben preferir. Por último, las lesiones con tratamiento local previo, por ejemplo, radioterapia o biopsia, por lo general no se deben considerar lesiones diana a menos que se haya demostrado una progresión tumoral clara después.
Seguimiento
Se recomienda una evaluación regular de la respuesta de seguimiento cada 6-12 semanas para iRECIST. Durante la monitorización de seguimiento de iRECIST, de acuerdo con RECIST 1.1, todas las TL definidas al inicio del estudio se deben volver a medir cuantitativamente y todas las que no sean TL se deben volver a evaluar cualitativamente (Fig. 2). La medición del diámetro máximo de la TL en el nuevo seguimiento es independiente de la dirección anterior de la medición dentro de la lesión o la posición del corte, pero siempre en la misma orientación del corte. En caso de que una lesión diana se notifique como demasiado pequeña para medir pero aún visible, se podría utilizar un valor predeterminado de 5 mm. En el raro caso de que una lesión diana se divida en dos lesiones separadas, las mediciones separadas de las lesiones se sumarán para la suma de la lesión diana. En caso de que las lesiones objetivo se unan y ya no sean radiológicamente separables, se debe proporcionar el diámetro máximo más largo para la lesión fusionada y la otra lesión se debe anotar con 0 mm. Las metástasis en los ganglios linfáticos se manejan específicamente. Incluso bajo un tratamiento altamente efectivo en la mayoría de los casos, nunca desaparecerán por completo y solo se reducirán a su tamaño fisiológico. Los ganglios linfáticos se consideran libres de tumor una vez que su TAE es < 10 mm, pero las mediciones se deben registrar en todos los seguimientos posteriores para no exagerar la progresión en caso de un aumento menor de tamaño, por ejemplo, de 9 mm a 11 mm. Esto significa que cuando las metástasis de los ganglios linfáticos son TL, la carga tumoral en su mayoría no será ‘cero’, incluso en el caso de una respuesta completa. Tenga en cuenta que una TL definida en la evaluación basal siempre sigue siendo una TL, incluso si muestra una reducción de tamaño a menos de 10 mm. Del mismo modo, la No TL que produce un aumento de tamaño de más de 10 mm en el seguimiento sigue siendo una No TL, pero podría calificar para una «progresión inequívoca» en caso de un nivel global de empeoramiento sustancial de la enfermedad no diana.
Con respecto a la TL medible, el cambio proporcional de la suma de las lesiones diana se puede calcular con la fórmula: Cambio en = ((∑Seguimiento-∑Basal/ ∑Nadir)/ ∑Basal/ ∑Nadir) * 100. Tomando como referencia la suma objetivo más pequeña del estudio, el llamado Nadir, que podría ser la suma objetivo de referencia si es la suma más pequeña del estudio.
Los no TL se evalúan cualitativamente, es decir, visualmente, como «presentes», «desaparecidos» o «progresión inequívoca». Al considerar la determinación de una «progresión inequívoca» de la No-TL, la carga tumoral total siempre se debe tener en cuenta en proporción y sopesar cuidadosamente, ya que esto implicaría necesariamente la clasificación de la «enfermedad progresiva», incluso si todas las demás lesiones han respondido fuerte o incluso completamente. En caso de duda, se debe consultar al oncólogo responsable.
En contraste con RECIST 1.1, donde las lesiones tumorales nuevas se consideran cualitativa y directamente como «enfermedad progresiva» y al final del estudio, dentro de iRECIST, se diferencian en lesiones nuevas medibles y no medibles. Aunque las lesiones tumorales nuevas dentro de iRECIST también se clasificarán como progresión tumoral, esta progresión cuenta inicialmente como una «enfermedad progresiva no confirmada» (iUPD, por sus siglas en inglés) que podría reevaluarse en un seguimiento anterior específico después de 4-8 semanas. Para la clasificación como lesiones tumorales nuevas mensurables o no mensurables, los criterios aplicados son los mismos que para el examen inicial con un máximo de 5 lesiones diana nuevas mensurables por paciente y 2 por órgano, respectivamente, que se miden como un grupo separado en el momento de la primera aparición, mientras se determina la suma del producto de todas las lesiones nuevas mensurables. Las nuevas lesiones no medibles se documentan cualitativamente de manera similar a las no TL al inicio del estudio. Las lesiones tumorales diagnosticadas por primera vez en una región del cuerpo no examinada previamente también se clasifican como «lesiones nuevas» de acuerdo con RECIST 1.1. La razón detrás de este procedimiento es que la extensión de las imágenes a una región no examinada previamente, lo que conduce a la detección de nuevas lesiones tumorales, generalmente se desencadena por la aparición de nuevos síntomas clínicos.
En caso de una nueva lesión poco clara, p. ej. debido a su pequeño tamaño, esta lesión debe anotarse preferiblemente como un «hallazgo», el tratamiento debe continuar y la evaluación de seguimiento podría aclarar si representa una enfermedad verdaderamente nueva. Si el examen repetido confirma una nueva lesión tumoral, se debe declarar la progresión utilizando la fecha de la exploración inicial cuando se detectó por primera vez la lesión.
Respuestas al tratamiento
La respuesta general de acuerdo con iRECIST resulta de la combinación de cambios en TL y No TL, así como de la posible detección y cambio de nuevas lesiones tumorales medibles y no medibles. La respuesta objetiva en el contexto de la inmunoterapia (con el prefijo » i » para inmunorrelacionados) se diferencia en:
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Respuesta completa (iCR), que describe la desaparición completa de TL y No TL. Todos los ganglios linfáticos deben ser de tamaño no patológico (< 10 mm en TAE).
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Respuesta parcial (iPR), que se presenta cuando la carga tumoral de la TL se reduce ≤30% en comparación con el valor inicial, o en el caso de remisión completa de la TL, cuando todavía se pueden distinguir una o más No TL.
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Enfermedad estable (DSI), que se determinará si no se cumplen los criterios de rCI o rPI y no se presenta progresión tumoral.
En caso de progresión tumoral, y para facilitar la diferenciación de la progresión tumoral verdadera de la pseudoprogresión en pacientes clínicamente estables, iRECIST propone determinar primero:
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Enfermedad progresiva no confirmada (DPI) debido a un aumento de la suma de todos los TL en al menos ≥20% (pero al menos ≥5 mm) en comparación con el punto de tiempo con la suma más baja de TL (Nadir), o una progresión inequívoca de No TL, o por la aparición de nuevas lesiones tumorales medibles o no medibles.
Esta progresión tumoral inicialmente no confirmada puede confirmarse mediante un seguimiento posterior en el que:
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la enfermedad progresiva confirmada (cIPD) está presente si se produce un mayor progreso de la suma objetivo (≥ 5 mm), o cualquier otro progreso de la No TL, y/o progreso de las nuevas lesiones medibles y no medibles, tanto en número como en tamaño (suma ≥5 mm).
En caso de DPI, el seguimiento para la reevaluación y el diagnóstico de pseudoprogresión potencial debe realizarse antes después de 4-8 semanas, en contraste con el intervalo de tiempo recomendado regularmente de 6-12 semanas. En caso de que no se confirme la progresión tumoral y las lesiones TL, No TL y nuevas permanezcan inalteradas, se debe mantener el estado de » DPI » y se debe realizar un seguimiento posterior de acuerdo con el programa regular, por ejemplo, después de 8, 16 y 24 semanas. Además, si la carga tumoral disminuye más de 20%, se debe considerar dSI; si disminuye menos de 30%, se debe considerar rPI. Si las lesiones tumorales desaparecen por completo, hay rCI incluso después de la disociación intrauterina intrauterina.
Sin embargo, en iRECIST se recomienda claramente considerar cuidadosamente la continuación de la inmunoterapia en la primera etapa de la progresión tumoral (iUPD). Esta decisión debe discutirse críticamente con el paciente y con los médicos de referencia, y solo debe tomarse en caso de enfermedad tumoral subjetiva estable o sospecha clínica de pseudoprogresión. Las lesiones nuevas en un abordaje de terapia potencialmente curativa podrían biopsiarse para permitir una diferenciación más confiable de la pseudoprogresión rara de la enfermedad progresiva más frecuente y poder iniciar una modificación temprana de la terapia tumoral antes de que el paciente ya no la tolere debido a un deterioro físico. En el caso de que una biopsia no sea técnicamente factible o solo sea factible con un riesgo significativamente mayor, la confirmación de la respuesta tardía menos probable al tratamiento se puede representar mediante un seguimiento después de 4 a 8 semanas en pacientes con tumores subjetivamente estables durante este período.
De acuerdo con RECIST 1.1, el grupo de trabajo RECIST no creía que hubiera suficientes datos disponibles para recomendar la implementación del parámetro de respuesta de imagen metabólica y/o funcional. La excepción es el uso de imágenes de TEP-FDG como complemento para la determinación de la progresión si una TEP-FDG positiva en el seguimiento corresponde a un nuevo sitio de enfermedad confirmado por TC . Sin embargo, la literatura actual no apoya la diferenciación no invasiva de la progresión verdadera de la pseudoprogresión por PET/TC.
Para iRECIST, la mejor respuesta global (iBOR) es la mejor respuesta puntual registrada desde el inicio de la inmunoterapia hasta el final del tratamiento del estudio. La iUPD no anulará una mejor respuesta global posterior de iSD, iPR o iCR.