Ekaterina Luneva MD,PhD*, Eduard Malev MD,PhD1,2, Alexandra Korshunova MD1,2, Svetlana Reeva MD,PhD1,2, Eugeniy Timofeev MD, PhD1,2 och Eduard Zemtsovsky Prof, MD, PhD1,2 1 Institutionen för bindvävssjukdom, Almazov North-West Federal Medical Research Center, Saint-Petersburg, Ryssland
2 Institutionen för Propaedeutics av inre sjukdomar, State Pediatric Medical University, Saint-Petersburg, Ryssland
*korrespondens:Ekaterina Luneva,MD,PhD,Almazov nordvästra Federal Medical Research Center,2 Akkuratova str., Sankt Petersburg, 197341, Ryssland, Tel: +7-8127023749, Fax: + 7-8127023744, e-post:

mottaget datum: Dec 29, 2016 / accepterat datum: Mar 17, 2017 / publicerat datum: Mar 20, 2017

citat: Lunev E, Malev e, Korshunova A, et al. Kardiomyopati hos patienter med Marfans syndrom och marfanoid habitus. Curr Res Cardiol 2017; 4 (1): 138-42.

denna artikel med öppen åtkomst distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution Non-Commercial License (CC BY-NC) (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), som tillåter återanvändning, distribution och reproduktion av artikeln, förutsatt att originalverket Citeras korrekt och återanvändningen är begränsad till icke-kommersiella ändamål. För kommersiell återanvändning, kontakta

Abstract

mål: termen” Marfan kardiomyopati ” används för att indikera förändringar i vänster ventrikulär funktion i frånvaro av signifikant valvulär patologi i Marfans syndrom. Det är fortfarande okänt om det finns några förändringar i hjärtfunktionen hos patienter med liknande bindvävsavvikelse som marfanoid habitus.

metoder: i studien inkluderades 98 personer – 8 patienter med Marfans syndrom, 24 Med marfanoid habitus och 66 friska försökspersoner. Ekokardiografi utfördes för alla patienter. Speckle tracking ekokardiografi användes för att bedöma vänster ventrikulär deformationsindex. Koncentrationerna av transformerande tillväxtfaktor-2 och-2 i serum bestämdes genom enzymbunden immunosorbentanalys.

resultat: systolisk vänsterkammarfunktion var signifikant lägre i Marfans syndromgrupp; också global longitudinell vänster ventrikulär stamförstöring detekterades i MS-grupp jämfört med kontrollgrupp. Hos marfanoid habitus-patienter fann vi signifikant minskning av omkretsstammen i interventrikulär septum och underlägsen vägg. transforming growth factor-sac 1 och-sac 2 serumnivåer var förhöjda hos patienter med Marfans syndrom. Förhöjning av transformerande tillväxtfaktor-21 var statistiskt obetydlig till skillnad från transformerande tillväxtfaktor-2 i marfanoid habitusgruppen. Negativa korrelationer mellan serumnivån för transformerande tillväxtfaktor-askor2 och systolisk radiell stam i marfanoidhabitusgruppen har också hittats.

slutsats: Försämring av regional myokardiell deformation kan vara det första tecknet på försämring av den vänstra ventrikulära systoliska funktionen och förekomsten av primär kardiomyopati hos asymptomatiska marfanoidhabituspatienter, vilket kan påverka deras långsiktiga prognos och kan orsakas av ökad transformerande tillväxtfaktor -signalering.

nyckelord

Marfans syndrom; Marfanoid habitus; kardiomyopati; Vänsterventrikulär systolisk funktion; myokardiell deformation; transformerande tillväxtfaktor-XXL

MS är en av de vanligaste ärftliga störningarna i bindväv.I intervallet av MS-komplikationer är aortaaneurism, mitralvalve prolapses och myokardiell dysfunktion (1). MS-manifestationer orsakadegenom mutationer av fibrillin-1,en strukturell komponent i extracellulär matris, och även kränkning av regleringen av transformerande tillväxtfaktor-XXL. Ett antal studier (2,3) visade att överdriven aktivering av signalering av TGF-bacchiaban är den främsta orsaken till försämringen av LV-funktion och aortapatologi i MS. Försämring av systolisk och diastolisk funktion ochutvidgning av lv-dimensioner hittades hos patienter med MS oavsettfrånvaron av hemodynamisk överbelastning på grund av mitral eller aorta regurgitationi närvaro av mitralventil prolapse eller aorta dilatation. Termen ”Marfancardiomyopati” används för att indikera förändringar i vänster ventrikulär funktion ifrånvaron av signifikant valvulär patologi i MS (4,5). Trots det faktum attkardiomyopati i MS är väl studerad det är fortfarande okänt om det finns förändringari hjärtfunktionen hos patienter med liknande bindvävsavvikelsesåsom marfanoid habitus. marfanoid habitus innefattar arachnodactyly, långhänder och fötter, ökad hudsträcka, gemensam hypermobilitet och förändringar ipektusens fysiologi (Tabell 1).

tabell 1: Marfanoid habituskriterier

marfanoidfunktioner finns i flera ärftliga störningar i bindvävnad, som efterliknar några av förändringarna av Marfans syndrom men inteåtföljd av luxation av lins och aneurysm av aorta. Ofullständiga formerav marfanoid habitus är vanliga och sannolikt godartade; dock bör deras närvaro utlösa en bedömning för en annan egenskap hos arvstörningar i bindväv (6).

i detta dokument utvärderade vi de morfologiska och funktionella egenskaperna hos LV hos patienter med MS och marfanoid habitus.

material och metoder

i studien ingick 98 personer, varav 8 var patienter med MS, 24 patienter med marfanoid habitus och 66 friska försökspersoner.

patienter med MS var under regelbunden uppföljning vid Almazov Federal Center.Diagnosen av MS gjordes med tillämpning av Gent-kriterier (7). Mutationer offibrillin – 1 screenades inte för denna studie. Patienterna hade inte signifikant (merän mild) mitral eller aorta regurgitation. Ämnen med marfanoid habitusscreenades av patienter med icke-bekräftad MS och har inga tecken påaortisk aneurism och linssubluxation. Tabell 1 representerar marfanoid habituscriteria enligt Grahame R, et al. (6). Kontrollgruppen bestod avfriska studenter vid Pediatric Medical University.

ekokardiografi utfördes hos alla patienter av en erfarendekokardiograf med hjälp av ett Vivid 7 ultraljudssystem (GE Healthcare),utrustat med en harmonisk 3,5 Hz fasbaserad givare och inkluderarbedömning av hjärtkamrar dimensioner och systolisk funktion av Lvmätt av Simpson biplanregel. Standard 2-dimensionell transthoracicechocardiographic inspelningar användes för att bedöma vänster ventrikulär som LV enddiastolicdiameter, för att bedöma höger ventrikel som höger ventrikel end-diastolicdiameter, för vänster atria använde vi vänster artia diameter enligt currentguideline (8). Dessutom använde vi speckle tracking ekokardiografi för att bedöma vänster ventrikulär deformationsindex (stam och töjningshastighet) (9). Den längsgående stammen erhålls från apikala 4 -, 3-och 2-kammarbilder. Radiella och perifera stammar erhölls från lv-kortaxibilder vid nivån av mitralventilen, papillära muskler och apex.Bildanalys utfördes offline på en EchoPAC ’ 08-arbetsstation (GE Healthcare). LV delades in i 18 segment. Stamhastigheten varbestämd som det maximala negativa värdet under utstötningsfasen.Peak systolisk stam definierades som storleken på stammen vid aorticventilförslutning. Den maximala longitudinella tidiga diastoliska fyllningsbelastningshastigheten varmäts också.

vi bedömer biologiskt aktiv transformerande tillväxtfaktor-2 och 2-2 proteinkoncentrationer från EDTA – blodprover med hjälp av standardprocedurer genomenzymbundna immunosorbentanalyser med humant Platinum ELISAtest-system (Bender MedSysteMarfan Syndrome Diagnostics GmbH, Wien, Österrike). Variationerna mellan analysen och intraanalysen var 8% respektive 6%. Känsligheten var 5 pg / ml.

statistisk analys

Alla data presenteras som genomsnittlig standardavvikelse för avskedet. Betydelsen avskillnader mellan kvantitativa egenskaper bestämdes med hjälp av studentens t-test,mellan små prover och kvalitativa egenskaper bestämda med användning av dåenparametriska metoder: Fishers exakta test eller chi-kvadrattest (p<0,05). Förhållandet mellan par av kontinuerliga variabler uttrycktes avpearson korrelation. Effektstorlekar för deformationsindex mättesav Cohens d med hjälp av medel och standardavvikelser. Statistisk signifikansuppsattes till p<0,05. Alla statistiska analyser utfördes med hjälp av Statistica 10software (StatSoft, Inc.).

resultat

egenskaper hos patienter som ingår i studien visas i Tabell 2.

tabell 2: egenskaper hos patienter som ingår i studien

i grupper med MS och marfanoid habitus män dominerades.Patienter med MS var äldre än de med marfanoid habitus ochindivider från kontrollgruppen. Patienter med MS var högre änandra. Systemiska egenskaper hittades signifikant ofta hos patienter medms jämfört med marfanoid habitus. Systemiska egenskaper poäng tillåtetskilja MS-patient från marfanoid habituspatienter. På den andra sidan marfanoid habitus kriterier hittades i både MS och marfanoidhabitus patienter men tillät separat marfanoid habitus från healthyindividuals. Närvaron av skeletttecken i frånvaro av andra Genkriterier möjliggör således verifiering av marfanoid habitus med hög känslighet (79%)och specificitet (91%).

resultaten av morfologisk och funktionell utvärdering av hjärtat varsammanfattas i tabell 3.

Table 3: Ekokardiografiska data i studiegrupper

det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i storlek på höger kammare och vänster förmak hos unga patienter i kontrollgruppen jämfört med marfanoidhabitus patienter men förväntat dessa dimensioner skiljer sig statistiskt inpatienter i MS-gruppen. Vänster ventrikulär förstoring hittades emellertid inte bara hos patienter med MS utan även hos marfanoid habituspatienter som jämfördemed kontrollgrupp men det bör noteras att dimensionerna av Lvvar normala i alla grupper av observation.

som förväntat var systolisk LV-funktion signifikant lägre i MS-gruppen, men det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i vänster ventrikulär EFbetween patienter med marfanoid habitus och kontrollgrupp. Global längsgående vänster kammare stam försämring upptäcktes i MS-gruppen(stam: -15.7 ± 0.9% vs. -19.6 ± 3,4 procent, p=0.002; deformationshastighet: -0.94 ± 0.09 s-1 vs -1.22 ± 0.8 s-1, p=0.00001). Samtidigt hittades inga förändringar i globallongitudinal, perifer eller radiell stam/stamhastighet imarfanoid habituspatienter (Tabell 4).

Table 4: Global och lokal stam – och stamhastighet i marfanoid habitus ochkontrollgrupper

för att avslöja subtila förändringar i LV-kontraktilitet hos marfanoid habituspatienterspårningsanalysen användes för att bedöma regional stam av LV-väggarna(tabell 4). Vi fann signifikant minskning av den perifera (annars tilllängsgående eller radiella) stammen i interventrikulär septum och underlägsen väggi marfanoid habituspatienter (Figur 1) jämfört med kontrollgrupp, medmedium effektstorlekar uppmätta med Cohens d (0,53 – 0,66). I andra lv-väggaringen signifikant skillnad hittades. Diastolisk funktion bevarades i allastudiegrupper.

Figur 1: Låg perifera stam i sämre väggen (pil) i marfanoid habitus patienter

TGF-β1 och TGF-β2 serum nivåer var förhöjda hos patienter med marfanoidhabitus (14.2 ± 27.6 och 2,1 ± 1.7 ng/ml, respektive) och trots toconsiderable standardavvikelse vi hittade en betydande skillnad med MS (44.6 ± 47.3 ng/ml, p=0,03 och 2,7 ± 1.7 ng/ml, p=0.39, respektive), andcontrol (8.4 ± 3.5 ng/ml, p=0,09 och 1,2 0,7 xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx respektive p=0,0006)grupper (Figur 2).

Figur 2: TGF-21 och 22 nivåer i studiegrupper

en hög TGF-21 serumnivå (>14,75 ng/ml) detekterades i hälften avgrupp och TGF-22 (> 2,0 ng/ml) hos Majoritetspatienter (75%) i MS-gruppen.I marfanoid habitus-gruppen hittade vi en hög TGF-askorbis1 serumnivå hos 4 (17%)patienter och TGF-karabis2 hos 9 (38%) patienter som är mer än i kontroll group.In kontrollgrupp det fanns inga individer med förhöjda nivåer av TGF-Pau 1och endast 2 personer med hög TGF-Pau 2-nivå.

dessutom har vi identifierat de negativa korrelationerna mellan serumnivån för transformerande tillväxtfaktor-XX2 och systolisk radiell stam (r=0,53,p=0,012) i marfanoidhabitusgruppen. Det fanns ingen korrelation mellangf-nivå och nivå av aorta i aorta hos patienter med MS och marfanoidhabitus; men det fanns en korrelation mellan TGF-nivå och nivån på skelettfunktioner av marfanoid habitus-TGF-oc-2 med förhållandet mellan fotlängd och höjd (r = 0,47, p=0,03), TGF-oc-1 med skolios (r=0,72, p=0,0001). TGF-sac1 serumnivåockså svagt korrelerad med slutdiastolisk volym (r=0,42, p=0,04) och Lvmyokardiell massa (r=0,44, p=0,036).

diskussion

sänkning av LV global kontraktilitet hos patienter med MS har beskrivits tidigare i flera studier (4,5). I vår studie fann vi också försämring av LV global kontraktilitet och deformation i normala lv-dimensioner inpatienter med MS. Hos patienter med marfanoid habitus lv systolisk funktionbevarades och endast minskning av den perifera (annars tilllängsgående eller radiell) stam i interventrikulär septum och underlägsen vägghittades.

marfanoid habitus är en viktig gemensam egenskap hos ett antalgenetiskt ärftliga störningar i bindvävssyndrom och är inte pathognomonic av MS (6). Nuvarande Gent-och marfanoid habitus-kriterier (6,7) gör det möjligt att skilja MS-patient från marfanoid habitus-patienter ivår studie med hög känslighet och specificitet. Det viktigaste resultatet av den aktuella undersökningen var att den tidiga kontraktila skada som ses hos marfanoidhabituspatienter med normal global kontraktil funktion är regionalt fördelad i LV-septum och underlägsen vägg. Så vitt vi vet är detta det första rapporterade fyndet av ett sådant regionalt kontraktilt mönster som demonstrerashos patienter med marfanoid habitus. Flera studier visade regionalkontraktil dysfunktion i andra ärftliga störningar i bindväv, såsom mitralklaffprolaps (10,11). I vissa genetiska sjukdomar såsom Friedreich ’ kataxi, Fabrys sjukdom eller Duchenne kardiomyopati förekommer de första regionaladeformationsförändringarna också i det inferolaterala segmentet (12).

För närvarande finns det data som indikerar att nedsatt hjärtfunktion IMS och liknande fenotypiska syndrom har en liknande karaktär TGF-aucardisreglering (13). Mekanism för hjärtkänsla i dessa typer av sjukdomar ärremodellering av vänster ventrikulär vägg på grund av en ökad aktivering av TGF-äpplenignalvägen. Huntgeburt et al. (14) demonstrera att TGF-Macau reglerar det hypertrofa och kontraktila svaret på den adrenerga stimuleringeni hjärtat, vilket leder till hjärthypertrofi och myokardiell dysfunktion.Cirkulerande TGF-Macau har fått uppmärksamhet eftersom det kan potentiellt servesom en biomarkör för av aorta remodeling progression hos patienter inte onlywith MS men även i andra genetiska aorta syndrom (15,16). Förutom markeddelevation av TGF-Macau-nivå hos patienter med MS i vår studie för första gångenhar visat den signifikanta höjningen av transformerande tillväxtfaktor-6CH-22 serumnivåer hos marfanoid habituspatienter, som kan bidra tillsubklinisk myokardiell involvering-minskning av regional vänster ventrikulärsystolisk funktion.

begränsningar av studien

vår studie har flera begränsningar. Ett antal deltagare i olikagrupper som inte är lika. På grund av en sällsynt patologi som Marfans syndrom är det omöjligtför att uppnå lika många deltagare i studie-och kontrollgruppen.Populationerna är oöverträffade för ålder och kön eftersom vi inkluderade deltagare i studien i följd. Mutationer av fibrillin – 1 screenades inte för denna studie.

slutsats

försämring av regional kontraktilitet hos ungdomar med ärftligbindvävssjukdomar förekommer inte bara hos individer med Marfansyndrom utan även hos personer med marfanoidhabitus som har påståendendast skelettfunktioner utan kardiovaskulära manifestationer. Försämring avregional myokardiell deformation kan vara det första tecknet på försämring av den vänstra ventrikulära systoliska funktionen och förekomsten av primär kardiomyopatii asymptomatiska marfanoid habituspatienter, vilket kan påverka deras långatermprognos (17) och kan orsakas av ökad TGF-AUC-signalering. Det ärhoppade att med framtida framsteg inom exome-skanning och andra innovationeri molekylär genetik kommer det snart att vara möjligt att avslöja den genetiska grunden förmarfanoid habitus (6).

intressekonflikt

ingen intressekonflikt bland författarna.

1. Pyeritz RE. Marfans syndrom. Annu Rev Med 2000; 51: 481-10.
2. Carta L, Pereira L, Arteaga-Solis E, et al. Fibrilliner 1 och 2 utför delvis överlappande funktioner under aortautveckling. J Biol Chem 2006;281: 8016-23.
3. Habashi JP, domare DP, Holm TM, et al. Losartan, En AT1-antagonist, förhindrar aortaaneurysm i en musmodell av Marfans syndrom. Vetenskap 2006; 312: 117-21.
4. Alpendurada F, Wong J, Kiotsekoglou A, et al. Bevis för Marfan kardiomyopati. Eur J Hjärta Misslyckas 2010; 12: 1085-91.
5. Hetzer R, Siegel G, Delmo-Walter EM. Kardiomyopati i Marfan syndrom. Eur J Cardiothorac Surg 2016; 49: 561-67.
6. Grahame R, Hakim AJ. Arachnodactyly-en nyckel för att diagnostisera ärftliga störningar i bindväv. Nat Rev Rheumatol 2013; 9: 358-64.
7. Loeys BL, Dietz HD, Braverman AC, et al. Den reviderade Gent-nosologin för Marfans syndrom. J Med Genet 2010; 47: 476-85.
8. Lang R, Badano L, Afilalo J, et al. Rekommendationer för kvantifiering av hjärtkammare genom ekokardiografi hos vuxna: en uppdatering från American Society of Echocardiography och European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Hjärta J Cardiovasc Imaging 2015; 16: 233-71.
9. Voigt JU, Pedrizzetti G, Lysyansky P, et al. Definitioner för en gemensam standard för 2D speckle tracking ekokardiografi: konsensusdokument från Eacvi/ASE/Industry Task Force för att standardisera deformationsavbildning. Eur Hjärta J Cardiovasc Imaging 2015; 16: 1-11.
10. Malev E, Reeva S, Vasina L, et al. Kardiomyopati hos unga vuxna med klassisk mitralventil prolaps. Cardiol Young 2014; 24: 694-01.det finns många olika typer av produkter. Tidig vänster ventrikulär regional kontraktil försämring vid kronisk mitral regurgitation sker i ett konsekvent, heterogent mönster. J Thorac Cardiovasc Surg 2014; 148: 1694-9.
11. Bijnens BH, Cikes M, Claus P, et al. Hastighet och deformation avbildning för bedömning av myokardiell dysfunktion. Eur J Ekokardiogr 2009; 10: 216-26.
12. Cook JR, Carta L, Galatioto J, et al. Kardiovaskulära manifestationer i Marfans syndrom och relaterade sjukdomar; flera gener som orsakar liknande fenotyper. Clin Genet 2015; 87: 11-20.
13. Huntgeburth M, Tiemann K, Shahverdyan R et al. Transformerande tillväxtfaktor b1 reglerar motsatt det hypertrofa och kontraktila svaret på b-adrenerg stimulering i hjärtat. PLoS ONE 2011; 6:e26628.
14. Matt P, Schoenhoff F, Habashi J, et al. Gentac-Konsortiet. Cirkulerande transformerande tillväxtfaktor-beta i Marfan syndrom. Cirkulation 2009; 120: 526-32.
15. Hillebrand M, Millot N, Sheikhzadeh S, et al. Total serumtransformationstillväxtfaktor-XX1 är förhöjd i hela spektrumet av genetiska aortasyndrom. Clin Cardiol 2014; 37: 672-9.
16. Svensson LG, Blackstone EH, Feng J, et al. Kan MS-och Marfanoidpatienter särskiljas vid långvarig uppföljning? Ann Thorac Surg 2007; 83: 1067-74.