RDW är en indikator på heterogenitet av röda cellvolym och den har använts vid diagnos och differentiering av flera typer av anemier samt kardiovaskulära och infektionssjukdomar16,17,18.

På senare tid har ökade RDW-värden visat sig vara negativa prediktorer för överlevnad i flera typer av malignitet10. Vissa författare har rapporterat korrelationer mellan H-RDW och minskad överlevnad i lung1,2, gastric13, esophageal14, hepatocellulära cancerer12,19 och bröstcancer15. En liknande korrelation verkar också gälla för kolorektala cancerer20, 21.

med den aktuella studien avsåg vi att undersöka om höga värden av RDW korrelerade med sämre överlevnad vid kolorektal cancer. Som en följd ville vi också utvärdera förhållandet mellan RDW och de viktigaste kända prognostiska variablerna relaterade till denna malignitet.

vårt huvudsakliga resultat är att patienter med H-RDW har en lägre total överlevnad på 10 år jämfört med de med L-RDW. Intressant är en sådan skillnad inte synlig i ett tidigare skede av uppföljningen (5 år). Å andra sidan visade patienter med h-RDW-nivåer inte att de hade kortare cancerrelaterad överlevnad.

ett annat resultat av vår studie är att endast patienter med tidigt stadium CRC (steg i) verkar ha en sämre överlevnad när de presenterar en förhöjd-RDW, som inte verkar ha någon inverkan på total överlevnad i mer avancerade stadier.

dessutom befanns det genomsnittliga RDW-värdet och andelen patienter med H-RDW vara högre både hos patienter med större tumördjup av invasion (T-Stadium) och mer avancerade övergripande TNM-steg (p = 0, 049). Också ökad ålder och kolon i motsats till rektal cancer visade sig korrelera med högre RDW-värden. Dessutom observerades H-RDW oftare i icke-botande resektioner. Ingen koppling fanns mellan H-RDW och kön, nodal involvering, närvaro av systemisk metastas, histologisk typ och tumörklassificering.

vid första anblicken kan det tyckas att RDW har en ganska falsk förening med överlevnad i kolorektal cancer. För att tolka dessa resultat bör vissa noggranna överväganden göras om förhållandet mellan cancer, inflammation och RDW-förändringar.

Zhang et al.21, i en kohort av 625 patienter med rektalcancer genomgått botande resektioner utan tidigare neoadjuvant behandling, fann H-RDW att vara associerad med sämre övergripande och sjukdomsfri överlevnad. På multivariat analys fann de också att RDW var en oberoende prognostisk faktor för dålig sjukdomsfri överlevnad. Li et al.22, i en retrospektiv analys av 168 patienter med kolorektal cancer, fann en linjär korrelation mellan RDW-nivåer och både 3 – och 5-års sjukdomsfri och total överlevnad. De fann också att h-RDW-patienterna var mer benägna att ha serosa infiltration, nodala metastaser och högre TNM-steg. Song et al.23, i en retrospektiv studie inklusive 783 patienter med CRC, visade att H-RDW var associerad med högre pT-steg, pM-steg och tumörstorlek samt CEA-nivåer. Ingen förening hittades med pN-steg. I sin studie visade de också att RDW, kombinerat med CEA och CA19.9, har en potentiell funktion som biomarkör för diagnos och prognos för CRC. Även Yang et al.20, i en liten retrospektiv serie av 85 patienter, fann att patienter med steg III och IV CRC-sjukdom hade högre värden på RDW jämfört med patienter med steg i och II-sjukdom. RDW befanns också vara högre i mer avancerade T-steg, N-steg och i presenterna av metastaser. Liknande, Kust et al.24, i en retrospektiv studie av 90 patienter med CRC, fann att H-RDW var associerad med en sämre total överlevnad. H-RDW var emellertid en negativ prognostisk faktor endast i stadium II-cancer.

mot bakgrund av dessa resultat kvarstår frågorna om RDW är en återspegling av tumörmassa eller cancerutlöst inflammation, eller om det är resultatet av andra faktorer som kan främja en inflammatorisk miljö där cancertillväxt underlättas.

några av de ovan nämnda studierna tyder på att RDW varierar i förhållande till tumörbördan och det är strikt relaterat till det. Några andra studier visade en svagare korrelation mellan RDW-värden och tumörmassa, varigenom endast tumörspridning lokalt (T-steg) snarare än distalt (N-och M-steg) verkar påverka RDW.

för att förklara sådana avvikelser kan ett försök göras genom att överväga patofysiologin för RDW-förändringar. RDW anses vara en inflammatorisk associerad markör, och nya studier föreslog att det kan vara en potentiell faktor för att förutsäga total dödlighet i en mängd olika humana inflammatoriska sjukdomar. Det är välkänt att inflammation är ett kännetecken för malignitet25,26.

vid kolorektal cancer verkar dysregulerat inflammatoriskt svar på grund av närvaron av antingen germlinmutationer (FAP-syndrom) eller tarmmikrobiom vara ansvarig för DNA-skador på grundval av CRC-tumörgenes.

tidigare författare har elegant tillhandahållit en detaljerad beskrivning av det lokala immunsvaret som uppträder i närvaro av kolorektal cancer26. Dessa studier visar emellertid att det starka immunsvaret hos en ’T-cell’ konnotation, korrelerade med en bättre prognos på grund av mindre frekvent perineural och lymfo-vaskulär invasion. Med andra ord skulle det vara cancercellernas förmåga att ’gömma’ från T-celler för att bestämma ett svagare immunsvar och en sämre prognos som följd. Kolorektal cancer sprids till lymfkörtlar och avlägsna organ kan begås av celler som redan har förvärvat förmågan att undkomma värd-t-cellförsvarsmekanismer och kommer inte att utlösa ett cancerriktat immunsvar och inflammation.

detta kan förklara varför RDW verkar bättre korrelera med den lokala tumörbördan (t-scenen), särskilt i dess initiala steg när andra faktorer som anemi, undernäring och infektion inte fungerar som confounders för RDW-värden. Med tanke på sambandet mellan cancer och inflammation har vissa författare undersökt akuta fasproteiner som biokemiska markörer i kolorektal cancer. Det C-reaktiva proteinet, ett välkänt akutfasprotein, har visat sig ha ett starkt dosrespons-samband med kolorektal cancer27. Andra författare har funnit att låga albumin / globulinförhållanden (AGR), en markör för kronisk inflammation, är en signifikant prediktor för dödlighet hos kolorektal cancerpatient28.

kronisk inflammation, oavsett utlösaren, orsakar en myriad av molekylära och cellulära signalvägar förändras. Några av dessa förändringar kan så småningom översättas till funktionsnedsättning på vävnad eller till och med organnivå. Förändringar i benmärgslinjer har beskrivits omfattande i närvaro av akut och kronisk inflammation.

i samband med CRC det återstår emellertid att förstå huruvida den ovan nämnda inflammatoriska miljön och de molekylära markörer som är associerade med den är en återspegling av en miljö som gynnar tumörgenes eller snarare den direkta effekten av malignitetens närvaro.

om det senare var sant, bör vi observera en konsekvent korrelation mellan tumörbördan och inflammationsnivån. Vid inflammatoriska relaterade parametrar såsom neutrofil-till-lymfocytförhållande (NLR), trombocyt-till-lymfocytförhållande (PLR) och RDW, bör vi märka åtminstone en partiell korrelation mellan deras värden med de mer omfattande tumörerna.

faktum är att detta inte alltid är fallet. Förutom bristen på korrelation mellan H-RDW och tumörbörda som hittades i vår studie har vår samma grupp tidigare analyserat andra inflammatoriska associerade markörer såsom NLR och PLR och fann sambandet mellan höga nivåer av dessa markörer och övergripande och sjukdomsfri överlevnad att vara övertygande2.

en annan faktor som kan förklara sådan variation i resultaten är studiepatientpopulationen.

studierna där RDW befanns korrelera med tumörbördan är mestadels från östra centra. Det är ett välkänt faktum att östra populationer lider mindre komorbiditeter och är bättre kirurgiska kandidater. Förekomsten av andra patologier i den västerländska patientpopulationen kan påverka deras ’inflammatoriska’ status och störa den ’dos-effekt’ cancerbörda-inflammationsnivå som finns i östliga studier. Detta kan innebära att den totala dödligheten hos västerländska patienter med ökad RDW kan bero på andra faktorer som inte är direkt relaterade till kolorektal malignitet. Det bör komma ihåg RDW-värden kan förändras som ett resultat av järnbristanemi, kroniska inflammatoriska sjukdomar (UC och CD), undernäring eller till och med bakteriemutation som predisponerar för kolorektal cancer.

en av begränsningarna för våra och andra författares studier är att de inte är justerade för dessa förvirrande faktorer. Därför kan man inte dra slutsatsen att RDW är en oberoende riskfaktor för dålig överlevnad i kolorektala cancerpatent.

även vår multivariata Cox regressionsanalys bekräftar detta uttalande. I vår studie visade sig höga och låga RDW-värden justerade för ålder, kön, tumörplats, avsikt för operation och TNM-stadium inte vara en oberoende prediktor för prognos antingen för övergripande eller cancerrelaterad överlevnad.

Sammanfattningsvis tror vi att RDW representerar en viktig prognostisk faktor för total överlevnad.

även om det verkar ha något prognostiskt värde i kolorektal cancer, bör antagandet att H-RDW-värden korrelerar med en mer omfattande eller aggressiv sjukdom inte göras. Det är möjligt att faktorer som främjar eller är en följd av CRC kan orsaka förändringar i RDW-värden.

ytterligare högdrivna studier behövs för att belysa RDW: s roll i varje specifik malignitet. Förekomsten av många förvirrande faktorer i dessa patienters kohorter kan göra definitionen av det prognostiska värdet av RDW mycket svårt att uppnå.