RDV er en indikator for heterogenitet af røde blodlegemer,og det er blevet brugt til diagnose og differentiering af flere typer anemier såvel som kardiovaskulære og smitsomme sygdomme16,17, 18.

for nylig har øgede RDV-værdier vist sig at være en negativ forudsigelse for overlevelse i flere typer maligniteter10. Nogle forfattere har rapporteret korrelationer mellem H-RDV og nedsat overlevelse i lung1,2, gastric13, esophageal14, hepatocellulær kræft12,19 og brystkræft15. En lignende korrelation synes også at gælde for kolorektal kræft20, 21.

Med denne undersøgelse havde vi til hensigt at undersøge, om høje værdier af RDV korrelerede med dårligere overlevelse i kolorektal cancer. Som følge heraf ønskede vi også at evaluere forholdet mellem RDV og de vigtigste kendte prognostiske variabler relateret til denne malignitet.

vores vigtigste fund er, at patienter med H-RDV har en lavere 10-årig samlet overlevelse sammenlignet med dem med L-RDV. Interessant nok er en sådan forskel ikke synlig på et tidligere stadium af opfølgningen (5 år). På den anden side viste patienter med H-RDV-niveauer ikke at have kortere kræftrelateret overlevelse.

et andet fund i vores undersøgelse er, at kun patienter med CRC i tidligt stadium (trin i) ser ud til at have en dårligere overlevelse, når de præsenterer med en forhøjet RDV, som ikke syntes at have nogen indflydelse på den samlede overlevelse i mere avancerede stadier.

derudover blev den gennemsnitlige RDV-værdi og procentdelen af patienter med H-RDV fundet at være højere både hos forsøgspersoner med større tumordybde af invasion (T-Stadium) og mere avancerede samlede TNM-stadier (p = 0,049). Også øget alder og tyktarm i modsætning til endetarmskræft viste sig at korrelere med højere RDV-værdier. Desuden blev H-RDV hyppigere observeret ved ikke-helbredende resektioner. Der var ingen sammenhæng mellem H-RDV og køn, nodal involvering, tilstedeværelse af systemisk metastase, histologisk type og tumorgradering.

Ved første øjekast kan det forekomme, at RDV har en ret falsk tilknytning til overlevelse i kolorektal cancer. For at fortolke disse fund bør der tages nogle omhyggelige overvejelser om forholdet mellem kræft, betændelse og ændringer i RDV.

Jang et al.21, i en kohorte på 625 patienter med rektal kræft gennemgået helbredende resektioner uden forudgående neoadjuvant behandling, fandt H-RDV at være forbundet med dårligere samlet og sygdomsfri overlevelse. På multivariat analyse fandt de også, at RDV var en uafhængig prognostisk faktor for dårlig sygdomsfri overlevelse. Li et al.22 Fandt i en retrospektiv analyse af 168 patienter med kolorektal cancer en lineær sammenhæng mellem RDV-niveauer og både 3 – og 5-års sygdomsfri og samlet overlevelse. De fandt også, at H-RDV-patienterne var mere tilbøjelige til at have serosainfiltration, nodalmetastaser og højere TNM-stadier. Song et al.23 viste i en retrospektiv undersøgelse, der omfattede 783 patienter med CRC, at H-RDV var forbundet med højere pT-stadier, pM-stadier og tumorstørrelse såvel som CEA-niveauer. Der blev ikke fundet nogen tilknytning til PN-stadier. I deres undersøgelse viste de også, at RDV, kombineret med CEA og CA19.9, har en potentiel funktion som biomarkør til diagnose og prognose af CRC. Også Yang et al.20 fandt i en lille retrospektiv serie på 85 patienter, at patienter med fase III og IV CRC-sygdom havde højere værdier af RDV sammenlignet med patienter med fase i og II sygdom. RDV viste sig også at være højere i mere avancerede t-stadier, N-stadier og i gaver af metastaser. Tilsvarende, Kust et al.24, i en retrospektiv undersøgelse af 90 patienter med CRC, fandt, at H-RDV var forbundet med en dårligere samlet overlevelse. Imidlertid var H-RDV kun en negativ prognostisk faktor i kræft i fase II.

i lyset af disse resultater er spørgsmålene om, hvorvidt RDV er en afspejling af tumormasse eller kræftudløst betændelse, eller om det er resultatet af andre faktorer, der kan fremme et inflammatorisk miljø, hvor kræftvækst lettes, skal stadig behandles.

nogle af de ovennævnte undersøgelser antyder, at RDV varierer i forhold til tumorbyrden, og det er strengt relateret til det. Nogle andre undersøgelser viste en svagere sammenhæng mellem RDV-værdier og tumormasse, hvorved kun tumorspredning lokalt (T-trin) snarere end distalt (n-og M-trin) synes at påvirke RDV.

for at forklare sådanne uoverensstemmelser kunne der gøres et forsøg ved at overveje patofysiologien af ændringer i RDV. RDV betragtes som en inflammatorisk associeret markør, og nye undersøgelser antydede, at det kunne være en potentiel faktor til forudsigelse af den samlede dødelighed i en række humane inflammatoriske sygdomme. Det er velkendt,at betændelse er et kendetegn for ondartet25, 26.

i kolorektal cancer synes dysreguleret inflammatorisk respons på grund af tilstedeværelsen af enten kimlinjemutationer (FAP-syndrom) eller tarmmikrobiom at være ansvarlig for DNA-skade på basis af CRC-tumorigenese.

tidligere forfattere har elegant givet en detaljeret beskrivelse af det lokale immunrespons, der forekommer i nærvær af kolorektal kræft26. Disse undersøgelser viser imidlertid, at den stærke immunrespons af en ‘T-celle’ – konnotation korrelerede med en bedre prognose på grund af mindre hyppig perineural og lymfovaskulær invasion. Med andre ord ville det være kræftcellernes evne til at ‘skjule’ sig fra T-celler for at bestemme et svagere immunrespons og en dårligere prognose som følge heraf. Kolorektal kræft spredt til lymfeknuder og fjerne organer kan begås af celler, der allerede har erhvervet evnen til at undslippe vært T-celleforsvarsmekanismer og vil ikke udløse et kræftstyret immunrespons og betændelse.

dette kan forklare, hvorfor RDV synes bedre at korrelere med den lokale tumorbyrde (T-fase), især i dets indledende faser, når andre faktorer som anæmi, underernæring og infektion ikke fungerer som confounders for RDV-værdier. I betragtning af forbindelsen mellem kræft og betændelse har nogle forfattere undersøgt akutte fase proteiner som biokemiske markører i kolorektal cancer. Det C-reaktive protein, et velkendt akut fase protein, har vist sig at have en stærk ‘dosis-respons’ – forbindelse med kolorektal cancer27. Andre forfattere har fundet ud af, at lave albumin / globulinforhold (AGR), en markør for kronisk inflammation, er en signifikant forudsigelse for dødelighed hos patienter med kolorektal kræft28.

kronisk inflammation, uanset udløseren, forårsager et utal af molekylære og cellulære signalveje ændringer. Nogle af disse ændringer kan i sidste ende oversættes til funktionsnedsættelse på væv eller endda organniveau. Ændringer i knoglemarvslinjer er blevet udførligt beskrevet i nærvær af akut og kronisk betændelse.

i forbindelse med CRC er det imidlertid stadig at forstå, om det ovennævnte inflammatoriske miljø og de molekylære markører, der er forbundet med det, er en afspejling af et miljø, der favoriserer tumorigenese eller rettere den direkte virkning af tilstedeværelsen af malignitet.

hvis sidstnævnte var sandt, bør vi observere en konsistent sammenhæng mellem tumorbyrden og niveauet af inflammation. I tilfælde af inflammatoriske relaterede parametre såsom neutrofil-til-lymfocytforhold (NLR), blodplade til lymfocytforhold (PLR) og RDV, skal vi i det mindste bemærke en delvis sammenhæng mellem deres værdier med de mere omfattende tumorer.

faktisk er dette ikke altid tilfældet. Udover den manglende sammenhæng mellem H-RDV og tumorbyrde fundet i vores undersøgelse, vores samme gruppe har tidligere analyseret andre inflammatoriske associerede markører såsom NLR og PLR, og fandt sammenhængen mellem høje niveauer af disse markører og samlet og sygdomsfri overlevelse at være overbevisende2.

en anden faktor, der kan forklare en sådan variation af resultater, er undersøgelsespatientpopulationen.

de undersøgelser, hvor RDV viste sig at korrelere med tumorbyrden, er for det meste fra østlige Centre. Det er et velkendt faktum, at østlige befolkninger lider mindre komorbiditeter og er bedre kirurgiske kandidater. Tilstedeværelsen af andre patologier i den vestlige patientpopulation kan påvirke deres ‘inflammatoriske’ status og forstyrre ‘dosis-effekt’ kræftbyrdeinflammationsniveau fundet i østlige studier. Dette kan betyde, at den samlede dødelighed hos vestlige patienter med øget RDV kan skyldes andre faktorer, der ikke er direkte relateret til den kolorektale malignitet. Det skal huskes RDV-værdier kan ændre sig som et resultat af jernmangelanæmi, kroniske inflammatoriske sygdomme (UC og CD), underernæring eller endda kimlinjemutation, der disponerer for kolorektal cancer.

en af begrænsningerne i Vores og andres forfatteres undersøgelser er, at de ikke er justeret for disse forvirrende faktorer. Det kan derfor ikke konkluderes, at RDV er en uafhængig risikofaktor for dårlig overlevelse i patenter på tyktarmskræft.

også vores multivariate regressionsanalyse bekræfter denne erklæring. I vores undersøgelse blev høje og lave RDV-værdier justeret for alder, køn, tumorplacering, hensigt med kirurgi og TNM-stadium ikke fundet at være en uafhængig forudsigelse for prognose hverken for samlet eller kræftrelateret overlevelse.

Som konklusion mener vi, at RDV repræsenterer en vigtig prognostisk faktor for den samlede overlevelse.

selvom det ser ud til at have en vis prognostisk værdi i kolorektal cancer, bør antagelsen om, at H-RDV-værdier korrelerer med en mere omfattende eller aggressiv sygdom, ikke foretages. Det er muligt, at faktorer, der fremmer eller er en konsekvens af CRC, kan forårsage ændringer i RDV-værdier.

yderligere stærkt drevne undersøgelser er nødvendige for at belyse RDV ‘ s rolle i hver specifik malignitet. Tilstedeværelsen af mange forvirrende faktorer i disse patienters kohorter kan gøre definitionen af den prognostiske værdi af RDV meget vanskelig at opnå.