RDW ist ein Indikator für die Heterogenität des Erythrozytenvolumens und wurde zur Diagnose und Differenzierung verschiedener Arten von Anämien sowie kardiovaskulären und infektiösen Erkrankungen verwendet16,17,18.

In jüngerer Zeit haben sich erhöhte RDW-Werte als negative Prädiktoren für das Überleben bei verschiedenen Arten von Malignitäten10 erwiesen. Einige Autoren berichteten über Korrelationen zwischen H-RDW und vermindertem Überleben bei Lungen1,2, Magen13, Speiseröhren14, Leberzellkrebs12,19 und Brustkrebs15. Eine ähnliche Korrelation scheint auch für Darmkrebs20,21 zu gelten.

Mit der vorliegenden Studie wollten wir untersuchen, ob hohe RDW-Werte mit einem schlechteren Überleben bei Darmkrebs korrelierten. Als Konsequenz wollten wir auch die Beziehung zwischen RDW und den wichtigsten bekannten prognostischen Variablen im Zusammenhang mit dieser Malignität bewerten.

Unser Hauptergebnis ist, dass Patienten mit H-RDW ein niedrigeres 10-Jahres-Gesamtüberleben haben als Patienten mit L-RDW. Interessanterweise ist ein solcher Unterschied in einem früheren Stadium des Follow-ups (5 Jahre) nicht sichtbar. Auf der anderen Seite zeigten Patienten mit H-RDW-Spiegeln kein kürzeres krebsbedingtes Überleben.Ein weiteres Ergebnis unserer Studie ist, dass nur Patienten mit CRC im Frühstadium (Stadium I) ein schlechteres Überleben zu haben scheinen, wenn sie einen erhöhten RDW aufweisen, was keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben in fortgeschritteneren Stadien zu haben schien.Darüber hinaus wurde festgestellt, dass der mittlere RDW-Wert und der Prozentsatz der Patienten mit H-RDW sowohl bei Probanden mit größerer Tumorinvasionstiefe (T-Stadium) als auch bei fortgeschritteneren TNM-Gesamtstadien (p = 0,049) höher waren. Auch erhöhtes Alter und Dickdarm im Gegensatz zu Rektumkarzinom korrelierten mit höheren RDW-Werten. Darüber hinaus wurde H-RDW häufiger bei nicht kurativen Resektionen beobachtet. Es bestand kein Zusammenhang zwischen H-RDW und Geschlecht, Knotenbeteiligung, Vorhandensein systemischer Metastasen, histologischem Typ und Tumorgrading.

Auf den ersten Blick scheint es, dass RDW eine eher falsche Assoziation mit dem Überleben bei Darmkrebs hat. Um diese Ergebnisse zu interpretieren, sollten einige sorgfältige Überlegungen über die Beziehung zwischen Krebs, Entzündungen und RDW-Veränderungen angestellt werden.

Zhang et al.21, in einer Kohorte von 625 Patienten mit Rektumkarzinom, die ohne vorherige neoadjuvante Behandlung kurativen Resektionen unterzogen wurden, fand H-RDW mit einem schlechteren Gesamt- und krankheitsfreien Überleben assoziiert. Bei der multivariaten Analyse stellten sie auch fest, dass RDW ein unabhängiger prognostischer Faktor für ein schlechtes krankheitsfreies Überleben ist. In: Li et al.22, in einer retrospektiven Analyse von 168 Patienten mit kolorektalem Krebs, fand eine lineare Korrelation zwischen RDW-Spiegeln und sowohl 3- als auch 5-Jahren krankheitsfreiem und Gesamtüberleben. Sie fanden auch heraus, dass die H-RDW-Patienten eher Serosa-Infiltration, Knotenmetastasen und höhere TNM-Stadien hatten. Song et al.23 zeigte in einer retrospektiven Studie mit 783 Patienten mit CRC, dass H-RDW mit höheren pT-Stadien, pM-Stadien und Tumorgrößen sowie CEA-Spiegeln assoziiert war. Es wurde keine Assoziation mit pN-Stadien gefunden. In ihrer Studie zeigten sie auch, dass RDW in Kombination mit CEA und CA19.9 eine potenzielle Funktion als Biomarker für die Diagnose und Prognose von CRC hat. Auch Yang et al.20 fanden in einer kleinen retrospektiven Serie von 85 Patienten heraus, dass Patienten mit CRC-Erkrankungen im Stadium III und IV höhere RDW-Werte aufwiesen als Patienten mit Erkrankungen im Stadium I und II. Es wurde auch festgestellt, dass der RDW in fortgeschritteneren T-Stadien, N-Stadien und in Gegenwart von Metastasen höher ist. In ähnlicher Weise Kust et al.24, in einer retrospektiven Studie von 90 Patienten mit CRC, fand heraus, dass H-RDW mit einem schlechteren Gesamtüberleben verbunden war. H-RDW war jedoch nur bei Krebs im Stadium II ein negativer prognostischer Faktor.Angesichts dieser Ergebnisse bleibt die Frage offen, ob RDW ein Spiegelbild der Tumormasse oder der durch Krebs ausgelösten Entzündung ist oder ob es das Ergebnis anderer Faktoren ist, die ein entzündliches Milieu fördern können, in dem das Krebswachstum erleichtert wird.

Einige der oben genannten Studien würden darauf hindeuten, dass RDW in Bezug auf die Tumorlast variiert und eng damit zusammenhängt. Einige andere Studien zeigten eine schwächere Korrelation zwischen RDW-Werten und Tumormasse, wobei nur eine lokale Tumorausbreitung (T-Stadium) und nicht distal (N- und M-Stadium) die RDW zu beeinflussen scheint.

Um solche Diskrepanzen zu erklären, könnte versucht werden, die Pathophysiologie von RDW-Veränderungen zu berücksichtigen. RDW gilt als entzündlich assoziierter Marker, und neue Studien deuten darauf hin, dass es ein potenzieller Faktor für die Vorhersage der Gesamtmortalität bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen des Menschen sein könnte. Es ist bekannt, dass Entzündungen ein Kennzeichen von Malignitäten sind25,26.

Bei Darmkrebs scheint eine dysregulierte Entzündungsreaktion aufgrund des Vorhandenseins von Keimbahnmutationen (FAP-Syndrom) oder des Darmmikrobioms für DNA-Schäden an der Basis der CRC-Tumorentstehung verantwortlich zu sein.

Frühere Autoren haben elegant eine detaillierte Beschreibung der lokalen Immunantwort in Gegenwart von Kolorektalkarzinom zur Verfügung gestellt26. Diese Studien zeigen jedoch, dass die starke Immunantwort einer T-Zell-Konnotation mit einer besseren Prognose aufgrund einer weniger häufigen perineuralen und Lymphgefäßinvasion korreliert. Mit anderen Worten, es wäre die Fähigkeit der Krebszellen, sich vor T-Zellen zu ‚verstecken‘, um eine schwächere Immunantwort und eine schlechtere Prognose als Folge zu bestimmen. Darmkrebs, der sich auf Lymphknoten und entfernte Organe ausbreitet, kann von Zellen verursacht werden, die bereits die Fähigkeit erworben haben, den Abwehrmechanismen der Wirts-T-Zellen zu entkommen, und keine krebsgerichtete Immunantwort und Entzündung auslösen.Dies könnte erklären, warum RDW besser mit der lokalen Tumorlast (T-Stadium) korreliert, insbesondere in den Anfangsstadien, in denen andere Faktoren wie Anämie, Mangelernährung und Infektion nicht als Störfaktoren für RDW-Werte wirken. Angesichts der Verbindung zwischen Krebs und Entzündung haben einige Autoren Akutphasenproteine als biochemische Marker bei Darmkrebs untersucht. Das C-reaktive Protein, ein bekanntes Akutphasenprotein, hat sich als starke Dosis-Wirkungs-Assoziation mit Darmkrebs27 erwiesen. Andere Autoren haben herausgefunden, dass niedrige Albumin / Globulin-Verhältnisse (AGR), ein Marker für chronische Entzündungen, ein signifikanter Prädiktor für die Mortalität bei Darmkrebspatienten28 sind.Chronische Entzündungen, unabhängig vom Auslöser, verursachen eine Vielzahl von Veränderungen der molekularen und zellulären Signalwege. Einige dieser Veränderungen können schließlich zu Funktionsstörungen auf Gewebe- oder sogar Organebene führen. Veränderungen der Knochenmarklinien wurden ausführlich beschrieben in Gegenwart von akuten und chronischen Entzündungen.

Im Kontext von SFB bleibt jedoch zu verstehen, ob das oben erwähnte Entzündungsmilieu und die damit verbundenen molekularen Marker ein Spiegelbild einer Umgebung sind, die die Tumorentstehung begünstigt, oder vielmehr die direkte Wirkung des Vorhandenseins der Malignität.

Wenn letzteres zutrifft, sollten wir eine konsistente Korrelation zwischen der Tumorlast und dem Entzündungsgrad beobachten. Bei entzündungsbezogenen Parametern wie Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), Thrombozyten-zu-Lymphozyten-Verhältnis (PLR) und RDW sollten wir zumindest eine teilweise Korrelation zwischen ihren Werten und den ausgedehnteren Tumoren feststellen.

In der Tat ist dies nicht immer der Fall. Neben dem Mangel an Korrelation zwischen H-RDW und Tumorlast in unserer Studie gefunden, unsere gleiche Gruppe haben zuvor analysiert andere entzündliche assoziierte Marker wie NLR und PLR, und fand die Assoziation zwischen hohen Konzentrationen dieser Marker und insgesamt und krankheitsfreies Überleben nicht überzeugend2.

Ein weiterer Faktor, der eine solche Variabilität der Ergebnisse erklären kann, ist die Studienpatientenpopulation.

Die Studien, in denen festgestellt wurde, dass RDW mit der Tumorlast korreliert, stammen hauptsächlich aus östlichen Zentren. Es ist eine bekannte Tatsache, dass östliche Populationen weniger Komorbiditäten leiden und bessere chirurgische Kandidaten sind. Das Vorhandensein anderer Pathologien in der westlichen Patientenpopulation kann ihren ‚entzündlichen‘ Status beeinflussen und das in östlichen Studien gefundene ‚Dosis-Wirkung‘ -Krebslast-Entzündungsniveau beeinträchtigen. Dies könnte bedeuten, dass die Gesamtmortalität westlicher Patienten mit erhöhtem RDW auf andere Faktoren zurückzuführen sein könnte, die nicht direkt mit der kolorektalen Malignität zusammenhängen. Es sollte daran erinnert werden, dass sich die RDW-Werte aufgrund von Eisenmangelanämie, chronisch entzündlichen Erkrankungen (UC und CD), Mangelernährung oder sogar Keimbahnmutationen, die für Darmkrebs prädisponieren, ändern können.

Eine der Einschränkungen der Studien von uns und anderen Autoren besteht darin, dass sie nicht an diese Störfaktoren angepasst sind. Daher kann nicht der Schluss gezogen werden, dass RDW ein unabhängiger Risikofaktor für ein schlechtes Überleben bei Patienten mit Darmkrebs ist.

Auch unsere multivariate Cox-Regressionsanalyse bestätigt diese Aussage. In unserer Studie wurden hohe und niedrige RDW-Werte, die an Alter, Geschlecht, Tumorort, Operationsziel und TNM-Stadium angepasst waren, nicht als unabhängiger Prädiktor für die Prognose für das Gesamtüberleben oder das krebsbedingte Überleben angesehen.

Zusammenfassend glauben wir, dass RDW einen wichtigen prognostischen Faktor für das Gesamtüberleben darstellt.

Obwohl es bei Darmkrebs einen gewissen prognostischen Wert zu haben scheint, sollte die Annahme, dass H-RDW-Werte mit einer ausgedehnteren oder aggressiveren Krankheit korrelieren, nicht gemacht werden. Es ist möglich, dass Faktoren, die CRC fördern oder eine Folge davon sind, Änderungen der RDW-Werte verursachen können.

Weitere leistungsstarke Studien sind erforderlich, um die Rolle von RDW bei jeder spezifischen Malignität aufzuklären. Das Vorhandensein vieler Störfaktoren in den Kohorten dieser Patienten kann die Definition des prognostischen Wertes von RDW sehr schwierig machen.