El ADE es un indicador de heterogeneidad del volumen de glóbulos rojos y se ha utilizado en el diagnóstico y diferenciación de varios tipos de anemias,así como enfermedades cardiovasculares e infecciosas16,17, 18.

Más recientemente, se ha encontrado que el aumento de los valores de ADE es un predictor negativo de supervivencia en varios tipos de neoplasias10. Algunos autores han reportado correlaciones entre el ADE-H y la disminución de la supervivencia en los cánceres lung1,2, gastrico13, esofágico14, hepatocelular12,19 y de mama15. Una correlación similar también parece aplicarse a los cánceres colorrectales20, 21.

Con el presente estudio, pretendimos investigar si los valores altos de ADE se correlacionaban con una supervivencia más precaria en el cáncer colorrectal. Como corolario, también quisimos evaluar la relación entre ADE y las principales variables pronósticas conocidas relacionadas con esta neoplasia maligna.

Nuestro principal hallazgo es que los pacientes con ADE-H tienen una supervivencia global a 10 años más baja en comparación con los pacientes con ADE-L. Curiosamente, tal diferencia no es visible en una etapa más temprana del seguimiento (5 años). Por otro lado, los pacientes con niveles de ADE-H no mostraron una supervivencia más corta relacionada con el cáncer.

Otro hallazgo de nuestro estudio es que solo los pacientes con CCR en estadio temprano (estadio I) parecen tener una supervivencia peor cuando se presentan con un ADE elevado, lo que no parece tener ningún impacto en la supervivencia general en estadios más avanzados.

Además, el valor medio de ADE y el porcentaje de pacientes con ADE-H fueron superiores tanto en sujetos con mayor profundidad tumoral de invasión (estadio T) como en estadios TNM globales más avanzados (p = 0,049). También se encontró que el aumento de la edad y el cáncer de colon en comparación con el cáncer de recto se correlacionaron con valores más altos de ADE. Además, el ADE-H se observó con mayor frecuencia en resecciones no curativas. No hubo asociación entre ADE-H y sexo, compromiso ganglionar, presencia de metástasis sistémica, tipo histológico y grado tumoral.

A primera vista, puede parecer que el ADE tiene una relación bastante espuria con la supervivencia en el cáncer colorrectal. Para interpretar estos hallazgos, se deben hacer algunas consideraciones cuidadosas sobre la relación entre el cáncer, la inflamación y los cambios en el ADE.

Zhang et al.21, en una cohorte de 625 pacientes de cáncer de recto sometidos a resecciones curativas sin tratamiento neoadyuvante previo, se encontró que el ADE-H se relacionaba con una supervivencia general más precaria y sin enfermedad. En el análisis multivariado, también encontraron que el ADE es un factor pronóstico independiente de supervivencia pobre sin enfermedad. Li et al.22, en un análisis retrospectivo de 168 pacientes de cáncer de colon y recto, se encontró una correlación lineal entre las concentraciones de ADE y la supervivencia sin enfermedad a 3 y 5 años y la supervivencia general. También encontraron que los pacientes con ADE-H tenían más probabilidades de tener infiltración de serosa, metástasis ganglionares y estadios TNM más altos. Song et al.23, en un estudio retrospectivo que incluyó a 783 pacientes con CCR, se demostró que el ADE-H se relacionó con estadios tP, estadios pM y tamaño tumoral más altos, así como con concentraciones de ACE. No se encontró asociación con estadios de nP. En su estudio, también demostraron que el ADE, combinado con ACE y CA19.9, tiene una función potencial como biomarcador para el diagnóstico y pronóstico del CCR. También Yang et al.20, en una serie retrospectiva pequeña de 85 pacientes, se encontró que los pacientes con enfermedad por CCR en estadios III y IV tenían valores más altos de ADE en comparación con los pacientes con enfermedad en estadios I y II. También se encontró que el ADE era más alto en estadios T y N más avanzados y en la presentación de metástasis. De manera similar, Kust et al.24, en un estudio retrospectivo de 90 pacientes con CCR, se encontró que el ADE-H se relacionó con una supervivencia general más precaria. Sin embargo, el ADE-H fue un factor pronóstico negativo solo en cánceres en estadio II.

A la luz de estos resultados, quedan por abordar las preguntas de si el ADE es un reflejo de la masa tumoral o de la inflamación desencadenada por el cáncer, o si es el resultado de otros factores que pueden promover un entorno inflamatorio en el que se facilita el crecimiento del cáncer.

Algunos de los estudios mencionados anteriormente sugerirían que el ADE varía en relación con la carga tumoral y está estrictamente relacionado con ella. Algunos otros estudios mostraron una correlación más débil entre los valores de ADE y el volumen tumoral, por lo que solo la diseminación tumoral local (estadio T) en lugar de distal (estadio N y M) parece afectar a la ADE.

Para explicar tales discrepancias, se podría intentar considerar la fisiopatología de las alteraciones del ADE. El ADE se considera un marcador inflamatorio asociado, y estudios emergentes sugirieron que podría ser un factor potencial para predecir la mortalidad general en una variedad de enfermedades inflamatorias humanas. Es bien sabido que la inflamación es un sello distintivo de las neoplasias25,26.

En el cáncer colorrectal, la respuesta inflamatoria desregulada debido a la presencia de mutaciones de la línea germinal (síndrome de PAF) o del microbioma intestinal parece ser responsable del daño al ADN en la base de la tumorogénesis del CCR.

Autores anteriores han proporcionado elegantemente una descripción detallada de la respuesta inmune local que ocurre en presencia de cáncer colorrectal26. Sin embargo, esos estudios muestran que la fuerte respuesta inmune de una connotación de células T se correlacionó con un mejor pronóstico debido a la invasión perineural y linfovascular menos frecuente. En otras palabras, sería la capacidad de las células cancerosas de «esconderse» de las células T para determinar una respuesta inmune más débil y un peor pronóstico como consecuencia. El cáncer colorrectal que se disemina a los ganglios linfáticos y órganos distantes puede ser perpetrado por células que ya han adquirido la capacidad de escapar de los mecanismos de defensa de las células T del huésped y no desencadenará una respuesta inmunitaria e inflamación dirigida al cáncer.

Esto puede explicar por qué el ADE parece correlacionarse mejor con la carga tumoral local (estadio T), especialmente en sus etapas iniciales, cuando otros factores como la anemia, la desnutrición y la infección no actúan como factores de confusión para los valores de ADE. Dado el vínculo entre el cáncer y la inflamación, algunos autores han investigado las proteínas de fase aguda como marcadores bioquímicos en el cáncer colorrectal. La proteína C reactiva, una proteína de fase aguda bien conocida, ha demostrado tener una fuerte asociación «dosis-respuesta» con el cáncer colorrectal27. Otros autores han encontrado que las bajas proporciones de albúmina / globulina( AGR), un marcador de inflamación crónica, es un predictor significativo de mortalidad en pacientes con cáncer colorrectal28.

La inflamación crónica, cualquiera que sea el desencadenante, causa una miríada de cambios en las vías de señalización molecular y celular. Algunos de esos cambios pueden traducirse eventualmente en deterioro funcional a nivel de tejidos o incluso de órganos. Las alteraciones de los linajes de la médula ósea se han descrito ampliamente en presencia de inflamación aguda y crónica.

En el contexto del CCR, sin embargo, queda por entender si el medio inflamatorio mencionado anteriormente y los marcadores moleculares asociados a él son un reflejo de un entorno que favorece la tumorogénesis o más bien el efecto directo de la presencia de la malignidad.

Si esto último fuera cierto, deberíamos observar una correlación consistente entre la carga tumoral y el nivel de inflamación. En el caso de parámetros relacionados con la inflamación, como la relación neutrófilos / linfocitos (NLR), la relación Plaquetas / linfocitos (PLR) y ADE, debemos notar al menos una correlación parcial entre sus valores con los tumores más extensos.

De hecho, este no es invariablemente el caso. Además de la falta de correlación entre el ADE-H y la carga tumoral encontrada en nuestro estudio, nuestro mismo grupo analizó previamente otros marcadores inflamatorios asociados, como la RNL y la RPP, y encontró que la asociación entre niveles altos de esos marcadores y la supervivencia general y libre de enfermedad no era convincente2.

Otro factor que puede explicar esta variabilidad de los resultados es la población de pacientes del estudio.

Los estudios en los que se encontró que el ADE se correlaciona con la carga tumoral son en su mayoría de centros orientales. Es un hecho bien conocido que las poblaciones orientales sufren menos comorbilidades y son mejores candidatos quirúrgicos. La presencia de otras patologías en la población de pacientes occidentales puede afectar a su estado «inflamatorio» e interferir con el nivel de carga inflamatoria del cáncer «dosis-efecto» encontrado en estudios orientales. Esto puede significar que la mortalidad general de los pacientes occidentales con aumento de ADE podría deberse a otros factores que no están directamente relacionados con la malignidad colorrectal. Debe recordarse que los valores de ADE pueden cambiar como resultado de anemia por deficiencia de hierro, enfermedades inflamatorias crónicas (CU y EC), desnutrición o incluso mutación de la línea germinal que predispone al cáncer colorrectal.

Una de las limitaciones de nuestros estudios y los de otros autores es que no se ajustan a estos factores de confusión. Por lo tanto, no se puede concluir que el ADE sea un factor de riesgo independiente de supervivencia deficiente en las patentes de cáncer colorrectal.

También nuestro análisis multivariado de regresión de Cox confirma esta afirmación. En nuestro estudio, no se encontró que los valores altos y bajos de ADE ajustados por edad, sexo, ubicación del tumor, intención de la cirugía y estadio TNM fueran un predictor independiente de pronóstico para la supervivencia general o relacionada con el cáncer.

En conclusión, creemos que el ADE representa un factor pronóstico importante de supervivencia global.

Sin embargo, aunque parezca tener algún valor pronóstico en el cáncer colorrectal, no se debe asumir que los valores de ADE-H se correlacionan con una enfermedad más extensa o agresiva. Es posible que los factores que promueven, o son una consecuencia de la CCR, puedan causar cambios en los valores de ADE.

Se necesitan más estudios de gran potencia para dilucidar el papel del ADE en cada neoplasia maligna específica. La presencia de muchos factores de confusión en estas cohortes de pacientes puede hacer que la definición del valor pronóstico del ADE sea muy difícil de lograr.