Sindrome delle gambe senza riposo: Un disturbo comune, Underdiagnosed
US Pharm. 2009;34(1):24-29.
La sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è un disturbo sensomotorio comune del sistema nervoso centrale. È caratterizzato da un impulso irresistibile o dalla necessità di spostare gli arti che si verifica a seguito di sensazioni di disagio degli arti. Anche se RLS di solito inizia nelle gambe, può diffondersi ad altre parti del corpo, come le braccia o il busto. I malati di RLS spesso descrivono il disturbo come sensazione di acqua che scorre all’interno delle gambe, “insetti nelle ossa” o elettricità nelle gambe. Questi sintomi possono essere presenti tutto il giorno, ma di solito peggiorano durante i periodi di inattività e la sera. Le persone con RLS di solito devono muovere gli arti per un sollievo completo o parziale delle sensazioni di disagio. Di notte, la RLS è spesso associata a movimenti periodici degli arti (PLMS), che possono causare problemi di sonno e anche rendere difficile svolgere attività sedentarie come sedersi comodamente in auto o su un aereo per lunghi periodi.
La causa di RLS rimane poco chiara, ma la ricerca suggerisce che l’attività alterata della dopamina nel cervello a causa dell’insufficienza di ferro può indurre RLS in persone con una predisposizione genetica. La RLS può essere classificata come primaria o secondaria a causa di un’altra condizione medica, come la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o la gravidanza. Agonisti della dopamina come ropirinolo e pramipexolo sono terapia di prima linea per RLS con sintomi quotidiani. Terapie alternative sono disponibili per casi refrattari o sintomi persistenti. Questo articolo esplora la prevalenza, l’eziologia e la diagnosi di RLS, così come i trattamenti disponibili.
Prevalenza
Studi epidemiologici riportano che dal 7,2% all ‘ 11% della popolazione generale in Europa e Nord America soffre di una qualche forma di RLS.1,2 Solo negli Stati Uniti, si ritiene che la RLS colpisca più di 10 milioni di adulti e circa 1,5 milioni di bambini e adolescenti, con tassi simili tra ragazzi e ragazze.1,3 Le donne sono circa due volte più sensibili alla RLS rispetto agli uomini (9% vs. 5.4%).1,2 RLS è più comune negli adulti più anziani, ma dopo l’età 79 la sua incidenza tende a diminuire.1 Casi RLS clinicamente significativi esistono nel 2,7% al 3% della popolazione.1,2 Nonostante la sua alta prevalenza, questa sindrome rimane sottodiagnosticata e preoccupante per molti pazienti.
Eziologia
L’eziologia di RLS non è completamente compresa. Gli studi hanno dimostrato che non è un problema neurodegenerativo strutturale, ma piuttosto coinvolge il sistema della dopamina, la stasi del ferro o la genetica. La seguente discussione riassume il pensiero corrente su ciascuna di queste tre potenziali cause.
Sistema dopaminico: I tentativi di dimostrare che il sistema dopaminico è anormale nelle persone con RLS non hanno dato risultati definitivi. I risultati degli studi di neuroimaging suggeriscono la disfunzione della dopamina, piuttosto che l’insufficienza.4 Il coinvolgimento della dopamina nella RLS è supportato dalla risposta clinica agli agonisti della dopamina nel trattamento della RLS primaria.5,6 L ‘esatto meccanismo d’ azione degli agonisti della dopamina nell ‘ alleviare i sintomi della RLS non è noto.
Omeostasi del ferro: uno studio autoptico ha dimostrato una riduzione delle riserve di ferro nella substantia nigra dei pazienti con RLS.7 Pertanto, una possibile causa di RLS potrebbe essere l’incapacità del cervello di mantenere normali livelli di ferro. Il ferro è anche un cofattore nella produzione di dopamina. Un altro studio ha dimostrato un possibile legame tra omeostasi del ferro compromessa e disfunzione della dopamina.8 Sono necessari ulteriori studi per determinare il ruolo del ferro nella RLS.
Genetica: L’esperienza clinica ha mostrato una forte connessione familiare nella RLS. Diversi loci sono stati segnalati fino ad oggi, ma un gene che causa la malattia non è stato ancora identificato.9,10 È generalmente accettato che RLS segue una modalità di ereditarietà autosomica-dominante che richiede solo un genitore affetto per passare il tratto alla prole. Sono necessari ulteriori studi di genetica per far luce sul genotipo dei malati di RLS.
Diagnosi
La diagnosi di RLS si basa interamente su interviste con il paziente e la storia dei sintomi. I criteri diagnostici sono stati stabiliti nel 1995 dall’International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) e rivisti nel 2003.11,12 Sono suddivisi in criteri essenziali, di supporto e associati (TABELLA 1). Tutti e quattro i criteri essenziali devono essere presenti per stabilire una diagnosi di RLS. Le caratteristiche cliniche di supporto aiutano nella diagnosi dei casi più complicati. Le caratteristiche associate sono presenti nella maggior parte dei casi di RLS e possono ulteriormente guidare i medici nella diagnosi.
RLS primario
RLS primario è stato identificato come avente un inizio dei sintomi più insidioso di RLS secondario. È più comune nelle persone di età inferiore ai 40 anni. Questi pazienti hanno anche maggiori probabilità di avere altri membri della famiglia con il disturbo. Un punto critico nel trattamento dei pazienti con RLS primario è di stabilire la frequenza e la severità dei loro sintomi. Un algoritmo di trattamento divide le RLS primarie in tre categorie in base alla gravità dei sintomi13:
Le RLS intermittenti richiedono un trattamento occasionale dei sintomi, ma non sono abbastanza gravi da richiedere una terapia farmacologica quotidiana. Le persone con RLS intermittente hanno sintomi più lievi e sono più facili da trattare. Il trattamento non farmacologico è solitamente l’approccio di prima linea preferito.
La RLS giornaliera è caratterizzata da sintomi persistenti che devono essere gestiti con una terapia farmacologica giornaliera. La terapia farmacologica è il trattamento di scelta.
RLS refrattario è RLS giornaliero che non risponde al trattamento con almeno un farmaco di prima linea alla dose abituale. Almeno uno dei seguenti criteri deve essere soddisfatto: incapacità di ottenere una risposta adeguata ai farmaci; risposta insoddisfacente nel tempo nonostante gli aumenti di dose dell’agente preferito; effetti collaterali intollerabili; e peggioramento dei sintomi nonostante le dosi aggiuntive di farmaci.
RLS secondario
RLS secondario è associato ad un esordio più brusco e si verifica in genere in concomitanza o come risultato di un’altra condizione, come carenza di ferro, ESRD o gravidanza. I sintomi della RLS secondaria non sono distinguibili da quelli della RLS primaria, ma il trattamento si rivolge alla condizione sottostante.
Trattamento di RLS primaria
Terapia nonfarmacologica
In RLS lieve, gli approcci nonfarmacologici devono essere provati in primo luogo. In tutti gli altri casi, la terapia non farmacologica può essere utilizzata in aggiunta alla terapia farmacologica per alleviare i sintomi sensomotori e i disturbi del sonno. Il trattamento non farmacologico include lo sviluppo di buone abitudini di sonno, come avere un programma di sonno regolare; garantire un ambiente tranquillo e buio in camera da letto; ed evitare i trigger RLS (televisione, caffeina, nicotina, alcol) vicino a coricarsi.13 Le attività mentali da lievi a moderate (videogiochi, puzzle) e le attività fisiche (lavori domestici, esercizio fisico) sono raccomandate nei periodi in cui i pazienti sono più inclini a manifestare sintomi, come la sera e durante i periodi di inattività o riposo. Attività sedentarie come voli aerei, lunghi giri in auto e film sono raccomandati per la mattina, quando i sintomi RLS tendono a diminuire di intensità.
Terapia farmacologica
La terapia farmacologica per la RLS è sintomatica. Non cura il disturbo, ma gestisce le sue manifestazioni preoccupanti. Gli agenti farmacologici utilizzati per il trattamento della RLS sono levodopa (l-dopa), agonisti della dopamina, gabapentin, oppioidi e benzodiazepine.
l-Dopa: l-Dopa è un precursore della dopamina. È formulato insieme all’inibitore della decarbossilasi carbidopa (Sinemet), che impedisce la degradazione plasmatica periferica della l-dopa. Carbidopa aiuta a ridurre la quantità di l-dopa necessaria del 75%. Una volta che la l-dopa attraversa la barriera emato-encefalica, viene convertita in dopamina. Per la malattia di Parkinson, la terapia con carbidopa/l-dopa viene generalmente iniziata a 25 mg / 100 mg tre volte al giorno; per la RLS intermittente, la combinazione di l-dopa e carbidopa è stata utilizzata a dosi più basse in base al bisogno a causa della sua azione immediata e della mancanza di necessità di titolazione.13 Formulazioni a rilascio prolungato di l-dopa con emivita più lunga sono state studiate per un uso alternativo in pazienti che sono spesso svegliati dai sintomi durante la notte a causa della breve azione della forma a rilascio immediato.14 Attualmente non esistono prodotti l-dopa a singola entità sul mercato statunitense.
Nei pazienti con RLS, la l-dopa produce tipici effetti indesiderati dopaminergici quali nausea, vomito, sonnolenza, capogiri, ipotensione e cefalea. L’effetto collaterale più dannoso, l’aumento, impedisce il suo uso in RLS quotidiano.15 L’aumento comporta un peggioramento dei sintomi RLS all’inizio del giorno dopo una dose serale di farmaco, un aumento della gravità dei sintomi e la diffusione dei sintomi ad altre parti del corpo, come le braccia o il busto.13
Agonisti della dopamina: gli agonisti della dopamina sono una terapia di prima linea per la RLS giornaliera.13 Agonisti nonergot come ropinirolo e pramipexolo sono preferiti agli agonisti della segale cornuta come pergolide e cabergolina a causa dei loro profili di effetti collaterali più favorevoli. Pergolide e cabergolina, che hanno dimostrato di aumentare il rischio di rigurgito della valvola cardiaca, attualmente non sono disponibili negli Stati Uniti a causa di questo effetto negativo dannoso.16
Ropinirolo (Requip) è stato il primo farmaco approvato dalla FDA (nel 2005) per il trattamento di RLS primario da moderato a severo. È un agonista nonergolina intrinseco completo per i sottotipi del recettore D2 e D3 della dopamina. Tre grandi studi clinici hanno dimostrato l’efficacia e la tollerabilità di ropinirolo nel trattamento della RLS.5,17,18 In tutti e tre gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ropinirolo o placebo secondo uno schema di titolazione flessibile da 0,25 mg a 4 mg/die come tollerato, assunti una volta al giorno da una a tre ore prima di coricarsi. I risultati sono stati valutati con l’International RLS Rating Scale (IRLS)-la misura di risultato primario-e la scala Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I). L’IRLS comprende 10 sezioni che valutano la gravità dei sintomi sensoriali e motori, i disturbi del sonno, l’impatto sulle attività della vita quotidiana e l’umore associato all’RLS. Sulla base dell’IRLS, tutti e tre gli studi hanno scoperto che il ropinirolo riduceva efficacemente i sintomi principali dell’RLS-come la gravità e la frequenza dei sintomi, nonché i problemi del sonno-e aumentava efficacemente il benessere generale. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati nausea e cefalea, tipici degli agonisti della dopamina. L’aumento non è stato valutato formalmente in questi studi e non sono state documentate segnalazioni di aumento della malattia.
Il pramipexolo (Mirapex), approvato dalla FDA nel 2006 per il trattamento di RLS giornaliero da moderato a grave, è un altro agonista completo del recettore nonergolina D2 e D3. L’efficacia del pramipexolo è stata valutata in diversi studi clinici.6,19,20 Tutti i pazienti hanno ricevuto pramipexolo (0,125 mg – 0,75 mg) secondo necessità e tollerato o placebo una volta al giorno due o tre ore prima di coricarsi. In tutti gli studi, le due misure di outcome utilizzate per valutare l’efficacia sono state l’IRLS e la CGI-I. Sono stati osservati miglioramenti sia nelle misure soggettive che oggettive di RLS. Gli effetti avversi comunemente riportati sono stati nausea, mal di testa e affaticamento. L’aumento non è stato valutato formalmente, sebbene alcuni rapporti documentati di aumento con pramipexolo siano comparsi in studi retrospettivi.21,22
Altri trattamenti: Gabapentin, benzodiazepine e oppioidi sono utili agenti di seconda linea che sono una terapia alternativa appropriata per i casi di RLS che coinvolgono sintomi specifici come disturbi del sonno continui o sensazioni dolorose alle estremità.
La maggior parte delle ricerche riguardanti RLS è stata sull’anticonvulsivante gabapentin (Neurontin), che ha dimostrato di essere utile per RLS e neuropatia periferica.23,24 Gabapentin, un analogo strutturale dell’acido gamma-aminobutirrico, agisce riducendo i sintomi soggettivi di RLS.23 Poiché può causare sonnolenza, gabapentin può essere provato come agente aggiuntivo per RLS che comporta problemi di sonno persistenti.24 Ulteriori studi sono necessari per esaminare gli effetti a lungo termine della monoterapia cronica con gabapentin.
Esistono relativamente pochi studi pubblicati sull’uso di benzodiazepine per RLS. Negli studi clinici sono stati studiati solo clonazepam e alprazolam. A causa delle loro proprietà sedative, questi due agenti sono stati utilizzati principalmente per indurre il sonno. Un piccolo studio di clonazepam ha mostrato che il farmaco era efficace per RLS notturna a causa della sua capacità di indurre e mantenere il sonno; tuttavia, non ha ridotto PLMs durante il sonno.25 Maggiore incidenza di sonnolenza diurna e disturbi cognitivi riferito sono stati collegati alla più lunga azione del farmaco. Nel complesso, le benzodiazepine sono considerate un’opzione di seconda linea per RLS che comporta insonnia significativa.Non è noto il modo in cui gli analgesici oppioidi agiscono nell’RLS. Uno studio clinico retrospettivo su pazienti trattati con oppioidi a lungo termine in monoterapia (ossicodone, propossifene, codeina o metadone) per la RLS primaria ha dimostrato che gli oppioidi erano molto efficaci per alleviare i sintomi motori e i disturbi del sonno e non producevano praticamente alcuna tolleranza o dipendenza fisica (che si verificava solo in uno dei 36 pazienti in monoterapia).27 Gli autori hanno raccomandato di selezionare un oppioide in base alla gravità dei reclami del paziente. Un altro studio ha suggerito che il tramadolo (Ultram) ha un potenziale di abuso inferiore e meno effetti collaterali rispetto ad altri oppioidi e che dovrebbe essere l’oppioide di scelta per il trattamento di RLS.28 Nei casi gravi e refrattari, il metadone orale è raccomandato a causa della sua lunga emivita.
Trattamento di RLS secondaria
Alcuni pazienti sviluppano RLS come conseguenza di un’altra condizione. Fino al 26% delle donne in gravidanza è affetto da sintomi RLS, specialmente nel terzo trimestre.30 Un’alta prevalenza di RLS si verifica nelle persone con ESRD e in quelle con carenza di ferro.31,32 Il trattamento delle RLS secondarie si concentra sull’identificazione e sul trattamento della causa sottostante. In gravidanza, la terapia viene sospesa poiché le donne sperimentano una completa inversione dei sintomi dopo il parto. Il trapianto di rene is ma non la dialisi is è curativo per RLS in ESRD. Il ferro per via endovenosa può essere somministrato se le riserve di ferro sono basse.33 I medici devono valutare i pazienti per altre sostanze che hanno il potenziale per aggravare i sintomi di RLS, come metoclopromide, tutti i neurolettici, molti antidepressivi e antistaminici. Questi agenti devono essere interrotti, se possibile.
Il ruolo del farmacista in RLS
I farmacisti dovrebbero essere informati e in grado di riconoscere i segni e i sintomi tipici di RLS, come sensazioni spiacevoli nei polpacci, nelle cosce, nei piedi o persino nelle braccia. Queste sensazioni sono spesso descritte dai pazienti come” strisciare”,” strisciante”,” formicolio”,” nervoso”,” profondo “o” bruciore.”Sebbene la descrizione di RLS possa variare in modo significativo tra i pazienti, l’elemento comune è il desiderio o la necessità di spostare le estremità che peggiora la sera e causa difficoltà ad addormentarsi o rimanere addormentati. Le persone affette da RLS possono anche lamentarsi di affaticamento, umore depresso o mancanza di concentrazione.34 I farmacisti possono prendere in considerazione la raccomandazione che i pazienti con sintomi di RLS parlino con il loro medico di base in merito al rinvio a un neurologo o a uno specialista del sonno appropriato in base alla valutazione e alla raccomandazione del loro medico. È anche importante per i farmacisti avere familiarità con i farmaci più comuni per RLS e offrire una consulenza adeguata sul loro uso corretto e sui possibili effetti avversi (TABELLA 2).
Esistono varie risorse online che possono fornire ulteriori informazioni su RLS. La Fondazione RLS (www.rls.org) è la migliore fonte complessiva di informazioni RLS. Il sito contiene un elenco di gruppi di supporto, una chat room, up-to-date recensioni di trattamenti RLS, e consigli di esperti. Altre risorse online ci MUOVIAMO (www.wemove.org) e parlare di sonno (www.talkaboutsleep.com).
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