US Pharm. 2009;34(1):24-29.

Restless legs syndrome (RLS) is een veel voorkomende sensomotorische stoornis van het centrale zenuwstelsel. Het wordt gekenmerkt door een onweerstaanbare drang of behoefte om de ledematen te bewegen die optreedt als gevolg van ongemakkelijke ledemaatsensaties. Hoewel RLS meestal begint in de benen, kan het zich uitbreiden naar andere delen van het lichaam, zoals de armen of romp. RLS-patiënten beschrijven de aandoening vaak als het gevoel dat water stroomt in de benen, “bugs in de botten,” of elektriciteit in de benen. Deze symptomen kunnen de hele dag aanwezig zijn, maar verergeren meestal tijdens perioden van inactiviteit en ‘ s avonds. Mensen met RLS moeten meestal hun ledematen bewegen voor volledige of gedeeltelijke verlichting van de ongemakkelijke sensaties. ‘S nachts wordt RLS vaak geassocieerd met periodieke ledemaatbewegingen (PLMs), die slaapproblemen kunnen veroorzaken en het ook moeilijk maken om zittende activiteiten uit te voeren, zoals comfortabel zitten in een auto of in een vliegtuig voor langere periodes.

de oorzaak van RLS blijft onduidelijk, maar onderzoek suggereert dat een verminderde dopamine-activiteit in de hersenen als gevolg van ijzerinsufficiëntie RLS kan induceren bij mensen met een genetische aanleg. RLS kan als primair of als secundair wegens een andere medische voorwaarde, zoals eindstadium nierziekte (ESRD) of zwangerschap worden geclassificeerd. Dopamine-agonisten zoals ropirinol en pramipexol zijn eerstelijnstherapie voor RLS met dagelijkse symptomen. Alternatieve therapieën zijn beschikbaar voor refractaire gevallen of aanhoudende symptomen. Dit artikel onderzoekt de prevalentie, etiologie en diagnose van RLS, evenals beschikbare behandelingen.

prevalentie

epidemiologische studies melden dat 7,2% tot 11% van de algemene bevolking in Europa en Noord-Amerika lijdt aan een of andere vorm van RLS.1,2 in de Verenigde Staten alleen al wordt aangenomen dat RLS meer dan 10 miljoen volwassenen en naar schatting 1,5 miljoen kinderen en adolescenten treft, met vergelijkbare percentages tussen jongens en meisjes.1,3 vrouwen zijn ongeveer tweemaal zo gevoelig voor RLS als mannen (9% vs.5,4%).1,2 RLS komt vaker voor bij oudere volwassenen, maar na de leeftijd van 79 heeft de incidentie de neiging om af te nemen.1 klinisch significante RLS-gevallen bestaan bij 2,7% tot 3 % van de populatie.1,2 ondanks de hoge prevalentie, dit syndroom blijft onderdiagnose en verontrustend voor veel patiënten.

etiologie

de etiologie van RLS is niet volledig begrepen. Studies hebben aangetoond dat het geen structureel neurodegeneratief probleem is, maar eerder het dopamine-systeem, iron homeo-stasis of genetica betreft. In de volgende discussie worden de huidige gedachten over elk van deze drie mogelijke oorzaken samengevat.

Dopamine-systeem: pogingen om aan te tonen dat het dopamine-systeem abnormaal is bij mensen met RLS hebben geen definitieve resultaten opgeleverd. De bevindingen van neuroimaging studies suggereren dopamine dysfunctie, eerder dan insufficiëntie.De betrokkenheid van Dopamine bij RLS wordt ondersteund door de klinische respons op dopamine-agonisten bij de behandeling van primaire RLS.5,6 het exacte werkingsmechanisme van dopamine-agonisten bij het verlichten van RLS-symptomen is onbekend.

Ijzerhomeostase: een autopsieonderzoek toonde verminderde ijzeropslag aan bij substantia nigra bij patiënten met RLS.7 zo, zou één mogelijke oorzaak voor RLS het onvermogen van de hersenen kunnen zijn om normale ijzerniveaus te handhaven. Ijzer is ook een cofactor in de productie van dopamine. Een andere studie toonde een mogelijk verband aan tussen verstoorde ijzer homeostase en dopamine disfunctie.8 verdere studies zijn nodig om de rol van ijzer in RLS te bepalen.

genetica: klinische ervaring heeft een sterke familiale connectie bij RLS aangetoond. Verschillende loci zijn tot op heden gemeld, maar een ziekte-veroorzakend gen is nog niet geïdentificeerd.9,10 het is algemeen aanvaard dat RLS een autosomaal-dominante wijze van overerving volgt die slechts één beà nvloede ouder vereist om de eigenschap aan het nageslacht over te geven. Meer genetica studies zijn nodig om licht te werpen op het genotype van RLS patiënten.

diagnose

de diagnose van RLS is volledig gebaseerd op interviews met de patiënt en de symptoomgeschiedenis. Diagnostische criteria werden in 1995 vastgesteld door de International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) en herzien in 2003.11,12 ze zijn onderverdeeld in essentiële, ondersteunende en geassocieerde criteria (tabel 1). Alle vier essentiële criteria moeten aanwezig zijn om een diagnose van RLS vast te stellen. De ondersteunende klinische kenmerken helpen bij de diagnose van meer gecompliceerde gevallen. De bijbehorende eigenschappen zijn aanwezig in de meerderheid van RLS-gevallen en kunnen clinici in diagnose verder begeleiden.

primaire RLS

primaire RLS is geïdentificeerd als met een verraderlijker symptoom dan secundaire RLS. Het komt vaker voor bij mensen jonger dan 40 jaar. Deze patiënten hebben ook meer kans op andere familieleden met de aandoening. Een kritieke stap in het behandelen van patiënten met primaire RLS is om de frequentie en de ernst van hun symptomen vast te stellen. Eén behandelingsalgoritme verdeelt primaire RLS in drie categorieën volgens de ernst van de symptoom13:

intermitterende RLS vereist incidentele behandeling van symptomen, maar is niet ernstig genoeg om dagelijkse medicatie noodzakelijk te maken. Mensen met intermitterende RLS hebben mildere symptomen en zijn gemakkelijker te behandelen. Niet-drug behandeling is meestal de voorkeur eerstelijns aanpak.

dagelijkse RLS wordt gekenmerkt door aanhoudende symptomen die behandeld moeten worden met dagelijkse medicatie. Medicamenteuze therapie is de voorkeursbehandeling.

refractaire RLS is dagelijkse RLS die niet reageert op behandeling met ten minste één eerstelijns geneesmiddel in de gebruikelijke dosis. Aan ten minste één van de volgende criteria moet worden voldaan: onvermogen om een adequate medicatierespons te bereiken; onbevredigende respons na verloop van tijd ondanks dosisverhogingen van het voorkeursmiddel; ondraaglijke bijwerkingen; en verergerende symptomen ondanks extra doses medicatie.

secundaire RLS

secundaire RLS wordt geassocieerd met een meer abrupt begin en treedt meestal op in combinatie met of als gevolg van een andere aandoening, zoals ijzertekort, ESRD of zwangerschap. De symptomen van secundaire RLS zijn niet te onderscheiden van die van primaire RLS, maar de behandeling richt zich op de onderliggende aandoening.

behandeling van primaire RLS

Nonfarmacologische therapie

bij milde RLS moeten eerst nonfarmacologische benaderingen worden geprobeerd. In alle andere gevallen kan niet-drugtherapie naast medicamenteuze therapie worden gebruikt om sensorimotorische symptomen en slaapstoornissen te verlichten. Nonfarmacologische behandeling omvat het ontwikkelen van goede slaapgewoonten, zoals het hebben van een regelmatig slaapschema; zorgen voor een rustige, donkere omgeving in de slaapkamer; en het vermijden van RLS triggers (televisie, cafeïne, nicotine, alcohol) dicht bij het slapengaan.Milde tot matige mentale activiteiten (videospelletjes, puzzels) en lichamelijke activiteiten (huishoudelijk werk, lichaamsbeweging) worden aanbevolen in tijden waarin patiënten het meest vatbaar zijn voor symptomen, zoals ‘ s avonds en tijdens perioden van inactiviteit of rust. Sedentaire activiteiten zoals vliegtuigvluchten, lange autoritten, en films worden aanbevolen voor de ochtend, wanneer RLS symptomen de neiging om te verdwijnen in intensiteit.

farmacologische therapie

farmacologische therapie voor RLS is symptomatisch. Het geneest de stoornis niet, maar het beheert zijn verontrustende manifestaties. De farmacologische agenten die voor de behandeling van RLS worden gebruikt zijn levodopa (L-dopa), dopamine-agonisten, gabapentine, opioïden, en benzodiazepines.

l-Dopa: l-Dopa is een dopamine-precursor. Het wordt geformuleerd samen met de decarboxylaseremmer carbidopa (Sinemet), die de perifere Plasma-afbraak van L-dopa voorkomt. Carbidopa helpt de benodigde hoeveelheid L-dopa met 75% te verminderen. Zodra L-dopa de bloed-hersenbarrière passeert, wordt het omgezet in dopamine. Voor de ziekte van Parkinson wordt in het algemeen een behandeling met carbidopa/L-dopa gestart met 25 mg/100 mg driemaal daags.; voor intermitterende RLS is de combinatie van L-dopa en carbidopa naar behoefte in lagere doses gebruikt vanwege de onmiddellijke werking en het gebrek aan titratie.Formuleringen met verlengde afgifte van L-dopa met langere halfwaardetijden zijn onderzocht voor alternatief gebruik bij patiënten die vaak ‘ s nachts wakker worden door symptomen vanwege de korte werking van het formulier met onmiddellijke afgifte.14 er zijn momenteel geen single-entity L-dopa producten op de Amerikaanse markt.

bij RLS-patiënten veroorzaakt l-dopa typische dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, slaperigheid, duizeligheid, hypotensie en hoofdpijn. De meest schadelijke bijwerking, augmentatie, voorkomt het gebruik ervan in dagelijkse RLS.De augmentatie impliceert een verergering van RLS-symptomen eerder op de dag na een avonddosis van medicijn, een verhoging van symptoomstrengheid, en de verspreiding van symptomen aan andere delen van het lichaam, zoals armen of torso.

Dopamineagonisten: Dopamineagonisten zijn eerstelijnstherapie voor dagelijkse RLS.13 non-ergot-agonisten zoals ropinirol en pramipexol hebben de voorkeur aan ergot-agonisten zoals pergolide en cabergoline vanwege hun gunstiger neveneffectprofielen. Pergolide en cabergoline, waarvan is aangetoond dat ze het risico van hartklepregurgitatie verhogen, zijn momenteel niet beschikbaar in de VS vanwege dit schadelijke nadelige effect.16

Ropinirol (Requip) was het eerste medicijn dat door de FDA (in 2005) werd goedgekeurd voor de behandeling van matige tot ernstige primaire RLS. Het is een volledige intrinsieke nonergoline agonist voor dopamine D2 en D3 receptor subtypes. Drie grote klinische studies hebben de werkzaamheid en verdraagbaarheid van ropinirol bij de behandeling van RLS aangetoond.5,17,18 in alle drie de onderzoeken werden patiënten gerandomiseerd naar ropinirol of placebo volgens een flexibel titratieschema van 0,25 mg tot 4 mg/dag, zoals getolereerd, eenmaal daags ingenomen één tot drie uur voor het slapen gaan. De resultaten werden beoordeeld met de International RLS Rating Scale (IRLS)–de primaire uitkomstmaat–en de Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) schaal. De IRLS bestaat uit 10 secties die de ernst van sensorische en motorische symptomen, slaapstoornissen, impact op activiteiten van het dagelijks leven, en stemming geassocieerd met RLS evalueren. Gebaseerd op de IRLS, vonden alle drie de proeven dat ropinirol effectief de kernsymptomen van RLS-zoals symptoomstrengheid en frequentie, evenals slaapproblemen-verminderde en effectief algemeen welzijn verhoogde. De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid en hoofdpijn, typisch voor dopamine-agonisten. Augmentatie werd niet formeel beoordeeld in deze studies en er werden geen meldingen van ziektevergroting gedocumenteerd.

Pramipexol (Mirapex), goedgekeurd door de FDA in 2006 voor de behandeling van matige tot ernstige dagelijkse RLS, is een andere full nonergoline D2-en D3-receptoragonist. De werkzaamheid van pramipexol werd geëvalueerd in verschillende klinische studies.6,19,20 alle patiënten kregen pramipexol (0,125 mg-0,75 mg) naar behoefte en getolereerd of placebo eenmaal daags twee tot drie uur voor het slapen gaan. In alle studies waren de twee uitkomstmaten die werden gebruikt om de werkzaamheid te beoordelen de IRL ‘ s en de CGI-I. Verbeteringen werden gezien in zowel subjectieve als objectieve metingen van RLS. Vaak gemelde bijwerkingen waren misselijkheid, hoofdpijn en vermoeidheid. Augmentatie werd niet formeel geëvalueerd, hoewel sommige gedocumenteerde meldingen van augmentatie met pramipexol verschenen in retrospectieve studies.21,22

andere behandelingen: Gabapentine, benzodiazepinen en opioïden zijn nuttige tweedelijns middelen die een geschikte alternatieve therapie zijn voor RLS-gevallen met specifieke symptomen zoals continue slaapstoornissen of pijnlijke gewaarwordingen in de extremiteiten.

het meeste onderzoek met betrekking tot RLS is uitgevoerd met het anticonvulsivum gabapentine (Neurontin), waarvan is aangetoond dat het nuttig is voor RLS en perifere neuropathie.Gabapentine, een structureel analoog van gamma-aminoboterzuur, werkt door de subjectieve symptomen van RLS te verminderen.Omdat het slaperigheid kan veroorzaken, kan gabapentine worden geprobeerd als een adjunct agent voor RLS die aanhoudende slaapproblemen impliceert.Aanvullende studies zijn nodig om de langetermijneffecten van chronische monotherapie met gabapentine te onderzoeken. er bestaan relatief weinig gepubliceerde studies over het gebruik van benzodiazepinen voor RLS. Alleen clonazepam en alprazolam zijn onderzocht in klinische studies. Vanwege hun kalmerende eigenschappen, zijn deze twee middelen voornamelijk gebruikt om slaap op te wekken. Een kleine studie van clonazepam toonde aan dat het medicijn effectief was voor nachtelijke RLS vanwege zijn vermogen om slaap te induceren en te handhaven; echter, het verminderde PLMs tijdens de slaap niet.25 hogere incidenties van slaperigheid overdag en cognitieve stoornissen naar verluidt waren gekoppeld aan de langere werking van het geneesmiddel. Over het algemeen worden benzodiazepines beschouwd als een tweedelijnsoptie voor RLS die significante slapeloosheid impliceert.

hoe opioïde analgetica werken bij RLS is onbekend. Eén retrospectieve klinische studie met patiënten die langdurig opioïd monotherapie (oxycodon, propoxyfeen, codeïne of methadon) kregen voor primaire RLS toonde aan dat opioïden zeer effectief waren voor het verlichten van motorische symptomen en slaapstoornissen en vrijwel geen tolerantie of fysieke afhankelijkheid veroorzaakten (bij slechts één van de 36 monotherapiepatiënten).De auteurs adviseerden een opioïd te selecteren op basis van de ernst van de klachten van de patiënt. Een andere studie suggereerde dat tramadol (Ultram) een lager misbruikpotentieel en minder bijwerkingen heeft dan andere opioïden en dat het het opioïd bij uitstek zou moeten zijn voor de behandeling van RLS.In ernstige, refractaire gevallen wordt oraal methadon aanbevolen vanwege de lange halfwaardetijd.29

behandeling van secundaire RLS

sommige patiënten ontwikkelen RLS als gevolg van een andere aandoening. Tot 26% van de zwangere vrouwen worden beïnvloed door RLS symptomen, vooral in het derde trimester.Een hoge prevalentie van RLS komt voor bij mensen met ESRD en bij mensen met ijzertekort.31,32 behandeling van secundaire RLS richt zich op het identificeren en behandelen van de onderliggende oorzaak. Tijdens de zwangerschap wordt de behandeling onderbroken omdat vrouwen na de bevalling een volledige omkering van de symptomen ervaren. Niertransplantatie-maar geen dialyse-is genezend voor RLS in ESRD. Intraveneus ijzer kan worden toegediend als de ijzervoorraden laag zijn.Artsen dienen patiënten te beoordelen op andere stoffen die de RLS-symptomen kunnen verergeren, zoals metoclopromide, alle neuroleptica, veel antidepressiva en antihistaminica. Indien mogelijk dient de behandeling met deze middelen te worden gestaakt.

de rol van apotheker bij RLS

apothekers moeten goed geïnformeerd zijn over en in staat zijn de typische tekenen en symptomen van RLS te herkennen, zoals onaangename gewaarwordingen in de kuiten, dijen, voeten of zelfs armen. Deze sensaties worden door patiënten vaak beschreven als “kruipen”, “kruipen”,” tintelen”,” zenuwachtig”,” diepgeworteld “of ” branden”.”Hoewel de beschrijving van RLS aanzienlijk kan variëren tussen patiënten, het gemeenschappelijke element is een wens of de noodzaak om de extremiteiten die verergert in de avonden en veroorzaakt moeilijkheden bij het in slaap vallen of in slaap blijven bewegen. Mensen getroffen door RLS kunnen ook klagen over vermoeidheid, depressieve stemming, of gebrek aan concentratie.Apothekers kunnen overwegen om patiënten met RLS-symptomen aan te bevelen met hun huisarts te praten over verwijzing naar een neuroloog of een geschikte slaapspecialist op basis van de beoordeling en aanbeveling van hun arts. Het is ook belangrijk voor apothekers om vertrouwd te zijn met de meest voorkomende geneesmiddelen voor RLS en om adequate begeleiding te bieden over het juiste gebruik ervan en mogelijke bijwerkingen (tabel 2).

Er bestaan verschillende online bronnen die aanvullende informatie over RLS kunnen verschaffen. De RLS Foundation (www.rls.org) is de beste algemene bron van RLS-informatie. De site bevat een lijst met steungroepen, een chatroom, up-to-date beoordelingen van RLS-behandelingen en deskundig advies. Andere online bronnen zijn we bewegen (www.wemove.org) en praten over slaap (www.talkaboutsleep.com).

1. Allen RP, Walters AS, Montplaisir J, et al. Restless legs Syndroom prevalentie en impact: REST algemene populatiestudie. Arch Stagiair Med. 2005;165:1286-1292.
2. Hening W, Walters AS, Allen RP, et al. Impact, diagnose en behandeling van restless legs syndrome (RLS) in een eerstelijnsgezondheidszorg populatie: de REST (RLS epidemiologie, symptomen en behandeling) eerstelijnsgezondheidszorg studie. Slaap Med. 2004;5:237-246.
3. Picchietti D, Allen RP, Walters AS, et al. Restless legs Syndroom: prevalentie en impact bij kinderen en adolescenten–de Peds REST studie. Kindergeneeskunde. 2007;120:253-266.
4. Wetter TC, Eisensehr I, Trenkwalder C. functionele neuroimaging studies in restless legs Syndroom. Slaap Med. 2004;5:401-406.
5. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, et al. Ropinirol in the treatment of restless legs syndrome: resultaten van de TREAT RLS 1 studie, een 12 weken durende, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie in 10 Europese landen. J Neurol Neurochirurg Psychiatrie. 2004;75:92-97.
6. Winkelman JW, Sethi KD, Kushida CA, et al. Werkzaamheid en veiligheid van pramipexol bij restless legs Syndroom. Neurologie. 2006;67:1034-1039.
7. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, et al. Neuropathologisch onderzoek wijst op een verminderde ijzeropname in de hersenen bij het restless legs Syndroom. Neurologie. 2003;61:304-309.
8. Wang X, Wiesinger J, Beard J, et al. Thy1 expressie in de hersenen wordt beïnvloed door ijzer en is verminderd bij restless legs Syndroom. J Neurol Sci. 2004;220:59-66.
9. Mathias RA, Hening W, Washburn M, et al. Segregatie analyse van restless legs Syndroom: mogelijk bewijs voor een belangrijk gen in een familie studie met behulp van geblindeerde diagnoses. Gezoem.
10. Desautels A, Turecki G, Xiong L, et al. Mutatieanalyse van neurotensine bij familiaal restless legs Syndroom. Mov Disord. 2004;19:90-94.
11. Walters AS. Naar een betere definitie van het restless legs Syndroom. De International Restless Legs Syndroom Studiegroep. Mov Disord. 1995;10:634-642.
12. Allen RP, Picchietti D, Hening WA, et al. Restless legs Syndroom: diagnostische criteria, speciale overwegingen en epidemiologie. Een verslag van de restless legs syndrome diagnostic and epidemiology workshop bij de National Institutes of Health. Slaap Med. 2003;4:101-119.
13. Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP, et al. Een algoritme voor de behandeling van restless legs Syndroom. Mayo Clin Proc. 2004;79:916-922.
14. Trenkwalder C, Collado Seidel V, Kazenwadel J, et al. Een jaar durende behandeling met standaard levodopa en levodopa met vertraagde afgifte: geschikte langdurige behandeling van restless legs Syndroom? Mov Disord.
15. Allen RP, Earley CJ. Toename van het restless legs Syndroom met carbidopa / levodopa. Slapen.
16. Schade R, Andersohn F, Suissa S, et al. Dopamine-agonisten en het risico op regurgitatie van hartkleppen. N Engl J Med. 2007;356:29-38.
17. Walters AS, Ondo WG, Dreykluft T, et al. Ropinirol is effectief bij de behandeling van restless legs Syndroom. TREAT RLS 2: een 12 weken durende, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen. Mov Disord. 2004;19:1414-1423.
18. Bogan RK, Fry JM, Schmidt MH, et al. Ropinirol bij de behandeling van patiënten met restless legs Syndroom: een in de VS gebaseerd gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek. Mayo Clin Proc.
19. Oertel WH, Stiasny-Kolster K, Bergtholdt B, et al. Werkzaamheid van pramipexol bij restless legs Syndroom: een zes weken durende, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie (effect-RLS studie). Mov Disord.
20. Trenkwalder C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, et al. Gecontroleerde stopzetting van het gebruik van pramipexol na 6 maanden open-label behandeling bij patiënten met het restless legs Syndroom. Mov Disord.
21. Ferini-Strambi L. Restless legs Syndroom augmentatie en pramipexol behandeling. Slaap Med.
22. Winkelman JW, Johnston L. Augmentation and tolerance with long-term pramipexol treatment of restless legs syndrome (RLS). Slaap Med. 2004;5:9-14.
23. Happe S, Klösch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with gabapentin. Neurologie. 2001;57:1717-1719.
24. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, et al. Behandeling van restless legs Syndroom met gabapentine: een dubbelblinde, cross-over studie. Neurologie. 2002;59:1573-1579.
25. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, et al. Restless legs Syndroom (RLS) en periodic limb movement disorder (PLMD): acute placebo-gecontroleerde slaap laboratoriumstudies met clonazepam. Eur Neuropsychopharmacol. 2001;11:153-161.
26. Schenck CH, Mahowald MW. Langdurige, nachtelijke benzodiazepinebehandeling van schadelijke parasomnias en andere stoornissen van verstoorde nachtelijke slaap bij 170 volwassenen. Am J Med.
27. Walters AS, Winkelmann J, Trenwalder C, et al. Langdurige follow-up van patiënten met het restless legs Syndroom die met opioïden worden behandeld. Mov Disord. 2001;16:1105-1109.
28. Lauerma H, Markkula J. Treatment of restless legs syndrome with tramadol: an open study. J Clin Psychiatrie. 1999;60:241-244.
29. Ondo WG. Methadon voor refractair restless legs Syndroom. Mov Disord. 2005;20:345-348.
30. Manconi M, Govoni V, De Vito A, et al. Restless legs Syndroom en zwangerschap. Neurologie.
31. Gigli GL, Adorati M, Dolso P, et al. Restless legs Syndroom bij terminale nierziekte. Slaap Med. 2004;5:309-315.
32. Sun ER, Chen CA, Ho G, et al. Ijzer en het restless legs Syndroom. Slapen. 1998;21:371-377.
33. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. Herhaalde IV – doses ijzer bieden een effectieve aanvullende behandeling van het restless legs Syndroom. Slaap Med. 2005;6:301-305.
34. Kushida C, Martin M, Nikam P, et al. Last van restless legs Syndroom op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Qual Life Res.2007;16:617-624.
35. Facts & vergelijkingen. Feiten & vergelijkingen 4.0 .www.factsandcomparisons.com. Geraadpleegd op 31 augustus 2008. 2006;62:157-164. 2003;18:1184-1189. 1996;19:205-213. 2006;81:17-27. 2007;22:213-219. 2006;21:1404-1410. 2002; 3 (suppl): S23-S25. 1996;100:333-337. 2004;63:1065-1069.