RDW jest wskaźnikiem niejednorodności objętości krwinek czerwonych i jest stosowany w diagnostyce i różnicowaniu kilku rodzajów niedokrwistości,a także chorób sercowo-naczyniowych i zakaźnych16,17, 18.

Ostatnio stwierdzono, że podwyższone wartości RDW są negatywnymi czynnikami predyktorami przeżycia w kilku typach nowotworów złośliwych10. Niektórzy autorzy zgłaszali korelacje pomiędzy H-RDW a zmniejszeniem przeżywalności u pacjentów z rakiem płuc1, 2, żołądkowym13,przełyku14, rakiem wątrobowokomórkowym12, 19 i rakiem piersi15. Podobna korelacja dotyczy również raka jelita grubego20, 21.

celem niniejszego badania było zbadanie, czy wysokie wartości RDW korelują z gorszą przeżywalnością w raku jelita grubego. W konsekwencji chcieliśmy również ocenić związek między RDW a głównymi znanymi zmiennymi prognostycznymi związanymi z tym nowotworem złośliwym.

naszym głównym odkryciem jest to, że pacjenci z H-RDW mają niższe 10-letnie całkowite przeżycie w porównaniu do pacjentów z L-RDW. Co ciekawe, taka różnica nie jest widoczna na wcześniejszym etapie obserwacji (5 lat). Z drugiej strony pacjenci z poziomem H-RDW nie wykazywali krótszego przeżycia związanego z nowotworami.

kolejnym odkryciem naszego badania jest to, że tylko pacjenci z wczesnym stadium CRC (etap i) wydają się mieć gorsze przeżycie, gdy prezentują się z podwyższonym RDW, co nie wydaje się mieć żadnego wpływu na całkowite przeżycie w bardziej zaawansowanych stadiach.

Ponadto stwierdzono, że średnia wartość RDW i odsetek pacjentów z H-RDW były wyższe zarówno u pacjentów z większą głębokością inwazji guza (stadium t), jak i u bardziej zaawansowanych pacjentów z ogólnym Stadium TNM (p = 0,049). Stwierdzono również, że wzrost wieku i jelita grubego w przeciwieństwie do raka odbytnicy korelują z wyższymi wartościami RDW. Ponadto częściej obserwowano H-RDW w resekcjach nieleczonych. Nie stwierdzono związku między H-RDW a płcią, zajęciem węzłów chłonnych, obecnością przerzutów systemowych, typem histologicznym i klasyfikacją nowotworów.

na pierwszy rzut oka może się wydawać, że RDW ma dość fałszywy związek z przetrwaniem w raku jelita grubego. Aby zinterpretować te wyniki, należy starannie rozważyć związek między rakiem, stanem zapalnym i zmianami RDW.

W kohorcie 625 pacjentów z rakiem odbytnicy poddanych resekcji leczniczej bez wcześniejszego leczenia neoadiuwantowego stwierdzono, że H-RDW wiąże się z gorszym całkowitym i wolnym od choroby przeżyciem. W analizie wielowymiarowej stwierdzono również, że RDW jest niezależnym czynnikiem prognostycznym słabego przeżycia bez choroby. Li i in.22, w retrospektywnej analizie 168 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy, stwierdzono liniową korelację między poziomem RDW a 3 – i 5-letnim okresem przeżycia wolnego od choroby i całkowitym czasem przeżycia. Stwierdzono również, że u pacjentów z H-RDW częściej występowały nacieki serozy, przerzuty węzłowe i wyższe stopnie TNM. Song et al.23, w retrospektywnym badaniu obejmującym 783 pacjentów z CRC, wykazano, że H-RDW był związany z wyższymi etapami pT, etapami pM i wielkością guza, a także poziomami CEA. Nie znaleziono związku z etapami pN. W swoich badaniach wykazali również, że RDW, w połączeniu z CEA i CA19.9, ma potencjalną funkcję jako biomarker w diagnostyce i rokowaniu CRC. Również Yang i in.20, w małej retrospektywnej serii 85 pacjentów, stwierdzono, że pacjenci z chorobą CRC w stadium III I IV mieli wyższe wartości RDW w porównaniu do pacjentów z chorobą w stadium I I II. Stwierdzono również, że RDW jest wyższy w bardziej zaawansowanych stadiach T, N oraz w prezentacjach przerzutów. Podobnie, Kust et al.24, W retrospektywnym badaniu z udziałem 90 pacjentów z CRC, stwierdzono, że H-RDW był związany z gorszym całkowitym przeżyciem. Jednak H-RDW był negatywnym czynnikiem prognostycznym tylko w nowotworach II stopnia.

w świetle tych wyników należy zająć się pytaniami, czy RDW jest odzwierciedleniem stanu zapalnego spowodowanego guzem lub zapaleniem wywołanym przez raka, lub czy jest to wynikiem innych czynników, które mogą promować środowisko zapalne, w którym ułatwiony jest wzrost raka, pozostaje do rozwiązania.

niektóre z wyżej wymienionych badań sugerowałyby, że RDW różni się w zależności od obciążenia guza i jest ściśle z nim związany. Niektóre inne badania wykazały słabszą korelację między wartościami RDW a masą guza, przy czym tylko guz rozprzestrzenia się lokalnie (etap T), a nie dystalnie (etap N I m), wydaje się wpływać na RDW.

aby wyjaśnić takie rozbieżności, można podjąć próbę rozważenia patofizjologii zmian RDW. RDW jest uważany za marker związany z zapaleniem, a nowe badania sugerują, że może być potencjalnym czynnikiem przewidującym ogólną śmiertelność w różnych ludzkich chorobach zapalnych. Powszechnie wiadomo, że zapalenie jest znakiem rozpoznawczym nowotworów złośliwych25, 26.

w raku jelita grubego dysregulowana odpowiedź zapalna spowodowana obecnością mutacji linii germinalnej (zespół FAP) lub mikrobiomu jelitowego wydaje się być odpowiedzialna za uszkodzenie DNA u podstawy nowotworu CRC.

poprzedni autorzy przedstawili szczegółowy opis miejscowej odpowiedzi immunologicznej występującej w obecności raka jelita grubego26. Badania te wykazują jednak, że silna odpowiedź immunologiczna konotacji „limfocytów T” korelowała z lepszym rokowaniem ze względu na rzadszą inwazję krocza i limfocytów naczyniowych. Innymi słowy, byłaby to zdolność komórek nowotworowych do „ukrywania się” przed komórkami T w celu określenia słabszej odpowiedzi immunologicznej i w konsekwencji gorszego rokowania. Rak jelita grubego rozprzestrzenia się na węzły chłonne i odległe narządy mogą być wywoływane przez komórki, które nabyły już zdolność do ucieczki z mechanizmów obronnych komórek T gospodarza i nie wywołają skierowanej na raka odpowiedzi immunologicznej i stanu zapalnego.

To może wyjaśniać, dlaczego RDW wydaje się lepiej korelować z lokalnym obciążeniem guza (etap t), zwłaszcza w początkowych stadiach, gdy inne czynniki, takie jak niedokrwistość, niedożywienie i infekcja, nie działają jako czynniki zakłócające wartości RDW. Biorąc pod uwagę związek między rakiem a stanem zapalnym, niektórzy autorzy badali białka ostrej fazy jako biochemiczne markery w raku jelita grubego. Białko C-reaktywne, dobrze znane białko ostrej fazy, wykazuje silny związek „dawka-odpowiedź”z rakiem jelita grubego27. Inni autorzy odkryli, że niski stosunek albumin do globuliny (AGR), marker przewlekłego stanu zapalnego, jest znaczącym wskaźnikiem śmiertelności u pacjentów z rakiem jelita grubego28.

przewlekły stan zapalny, niezależnie od przyczyny, powoduje niezliczone zmiany molekularnych i komórkowych szlaków sygnałowych. Niektóre z tych zmian mogą ostatecznie przełożyć się na upośledzenie funkcjonalne na poziomie tkanek lub nawet narządów. W przypadku ostrego i przewlekłego stanu zapalnego szczegółowo opisano zmiany w linii rodnej szpiku kostnego.

w kontekście CRC należy jednak zrozumieć, czy wyżej wymienione środowisko zapalne i związane z nim markery molekularne są odbiciem środowiska sprzyjającego nowotworom, czy raczej bezpośrednim efektem obecności nowotworu.

Jeśli to ostatnie było prawdą, powinniśmy zaobserwować stałą korelację między obciążeniem guza a poziomem stanu zapalnego. W przypadku parametrów zapalnych, takich jak stosunek neutrofili do limfocytów (NLR), stosunek płytek do limfocytów (PLR) i RDW, należy zauważyć przynajmniej częściową korelację ich wartości z bardziej rozległymi guzami.

w rzeczywistości nie zawsze tak jest. Poza brakiem korelacji między H-RDW a obciążeniem nowotworu znalezionym w naszym badaniu, nasza ta sama grupa przeanalizowała wcześniej inne markery związane z zapaleniem, takie jak NLR i PLR, i stwierdziła, że związek między wysokim poziomem tych markerów a ogólnym i wolnym od choroby przeżyciem jest nieprzekonywujący2.

innym czynnikiem, który może wyjaśniać taką zmienność wyników, jest populacja badanych pacjentów.

badania, w których stwierdzono korelację RDW z obciążeniem nowotworu, pochodzą głównie ze wschodnich ośrodków. Jest to dobrze znany fakt, że populacje Wschodnie cierpią mniej chorób współistniejących i są lepszymi kandydatami do operacji. Obecność innych patologii w zachodniej populacji pacjentów może wpływać na ich „stan zapalny” i zakłócać „efekt dawki” obciążenia rakiem-stan zapalny stwierdzony w badaniach wschodnich. Może to oznaczać, że ogólna śmiertelność pacjentów z Zachodu ze zwiększoną RDW może być spowodowana innymi czynnikami niezwiązanymi bezpośrednio z nowotworami jelita grubego. Należy pamiętać, że wartości RDW mogą ulec zmianie w wyniku niedokrwistości z niedoboru żelaza, przewlekłych chorób zapalnych (UC i CD), niedożywienia lub nawet mutacji linii germinalnej predysponującej do raka jelita grubego.

jednym z ograniczeń badań naszych i innych autorów jest to, że nie są one dostosowane do tych czynników zakłócających. W związku z tym nie można stwierdzić, że RDW jest niezależnym czynnikiem ryzyka złego przeżycia w patentach na raka jelita grubego.

również nasza Wielowymiarowa analiza regresji Coxa potwierdza to stwierdzenie. W naszym badaniu, wysokie i niskie wartości RDW dostosowane do wieku, płci, lokalizacji guza, intencji operacji I stopnia TNM, nie okazały się niezależnym predyktorem rokowania ani dla całkowitego przeżycia, ani związanego z rakiem.

podsumowując, uważamy, że RDW stanowi ważny czynnik prognostyczny całkowitego przeżycia.

jednak, nawet jeśli wydaje się mieć pewną wartość prognostyczną w raku jelita grubego, nie należy zakładać, że wartości H-RDW korelują z bardziej rozległą lub agresywną chorobą. Możliwe jest, że czynniki, które promują lub są konsekwencją CRC, mogą spowodować zmiany wartości RDW.

potrzebne są dalsze badania o dużej mocy, aby wyjaśnić rolę RDW w każdym specyficznym nowotworze. Obecność wielu czynników zakłócających w kohortach tych pacjentów może sprawić, że określenie wartości prognostycznej RDW będzie bardzo trudne do osiągnięcia.