US Pharm. 2009;34(1):24-29.

Restless legs syndrome (RLS) är en vanlig sensorimotorisk störning i centrala nervsystemet. Det kännetecknas av en oemotståndlig lust eller behov av att flytta lemmarna som uppstår som ett resultat av obekväma känslor i benen. Även om RLS vanligtvis börjar i benen kan det spridas till andra delar av kroppen, såsom armar eller torso. RLS-patienter beskriver ofta störningen som att känna sig som vatten som strömmar inuti benen,” buggar i benen ” eller el i benen. Dessa symtom kan vara närvarande hela dagen, men förvärras vanligtvis under perioder av inaktivitet och på kvällen. Personer med RLS måste vanligtvis flytta sina lemmar för fullständig eller partiell lindring av de obekväma känslorna. På natten är RLS ofta förknippat med periodiska lemrörelser (PLMs), vilket kan orsaka sömnproblem och också göra det svårt att utföra stillasittande aktiviteter som att sitta bekvämt i en bil eller på ett flygplan under längre perioder.

orsaken till RLS är fortfarande oklar, men forskning tyder på att nedsatt dopaminaktivitet i hjärnan på grund av järninsufficiens kan inducera RLS hos personer med genetisk predisposition. RLS kan klassificeras som primär eller sekundär på grund av ett annat medicinskt tillstånd, såsom njursjukdom i slutstadiet (ESRD) eller graviditet. Dopaminagonister som ropirinol och pramipexol är förstahandsbehandling för RLS med dagliga symtom. Alternativa terapier finns tillgängliga för eldfasta fall eller ihållande symtom. Denna artikel undersöker förekomsten, etiologi, och diagnos av RLS, samt tillgängliga behandlingar.

prevalens

epidemiologiska studier rapporterar att 7,2% till 11% av den allmänna befolkningen i Europa och Nordamerika lider av någon form av RLS.1,2 bara i USA tros RLS påverka mer än 10 miljoner vuxna och uppskattningsvis 1,5 miljoner barn och ungdomar, med liknande priser mellan pojkar och flickor.1,3 kvinnor är ungefär dubbelt så mottagliga för RLS som män (9% mot 5,4%).1,2 RLS är vanligare hos äldre vuxna, men efter 79 års ålder tenderar förekomsten att minska.1 kliniskt signifikanta RLS-fall finns hos 2,7% till 3% av befolkningen.1,2 trots sin höga prevalens förblir detta syndrom underdiagnostiserat och oroande för många patienter.

etiologi

etiologin för RLS är inte fullständigt förstådd. Studier har visat att det inte är ett strukturellt neurodegenerativt problem, utan snarare involverar dopaminsystemet, järnhomeo stasis eller genetik. Följande diskussion sammanfattar aktuell tanke på var och en av dessa tre potentiella orsaker.

dopaminsystem: försök att visa att dopaminsystemet är onormalt hos personer med RLS har inte gett definitiva resultat. Resultat från neuroimaging studier tyder på dopamin dysfunktion, snarare än insufficiens.4 Dopamins engagemang i RLS stöds av det kliniska svaret på dopaminagonister vid behandling av primär RLS.5,6 den exakta verkningsmekanismen för dopaminagonister för att lindra RLS-symtom är okänd.

Järnhomeostas: en obduktionsstudie visade minskade järnförråd i substantia nigra hos patienter med RLS.7 Således kan en möjlig orsak till RLS vara hjärnans oförmåga att upprätthålla normala järnnivåer. Järn är också en kofaktor vid produktion av dopamin. En annan studie visade en möjlig koppling mellan nedsatt järnhomeostas och dopamindysfunktion.8 ytterligare studier behövs för att bestämma järnens roll i RLS.

genetik: klinisk erfarenhet har visat en stark familjär koppling i RLS. Flera loci har hittills rapporterats, men en sjukdomsframkallande gen har ännu inte identifierats.9,10 det är allmänt accepterat att RLS följer ett autosomalt dominerande arvssätt som kräver att endast en drabbad förälder överför egenskapen till avkomman. Fler genetikstudier behövs för att belysa genotypen hos RLS-patienter.

diagnos

diagnosen RLS baseras helt på intervjuer med patienten och symptomhistoriken. Diagnostiska kriterier fastställdes 1995 av International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) och reviderades 2003.11,12 de är indelade i väsentliga, stödjande och associerade kriterier (tabell 1). Alla fyra viktiga kriterier måste vara närvarande för att fastställa en diagnos av RLS. De stödjande kliniska funktionerna hjälper till vid diagnos av mer komplicerade fall. Associerade funktioner finns i de flesta RLS-fall och kan ytterligare vägleda kliniker vid diagnos.

primär RLS

primär RLS har identifierats som ett mer smygande symptom än sekundär RLS. Det är vanligare hos personer yngre än 40 år. Dessa patienter är också mer benägna att ha andra familjemedlemmar med sjukdomen. Ett kritiskt steg i behandlingen av patienter med primär RLS är att fastställa frekvensen och svårighetsgraden av deras symtom. En behandlingsalgoritm delar upp primär RLS i tre kategorier enligt symtomsvårighet13:

Intermittent RLS kräver tillfällig behandling av symtom, men är inte tillräckligt allvarlig för att kräva daglig medicineringsterapi. Personer med intermittent RLS har mildare symtom och är lättare att behandla. Nondrug behandling är vanligtvis den föredragna första linjens tillvägagångssätt.

daglig RLS kännetecknas av ihållande symtom som måste hanteras med daglig medicineringsterapi. Drogterapi är behandlingen av valet.

refraktär RLS är daglig RLS som inte svarar på behandling med minst ett första linjens läkemedel i vanlig dos. Minst ett av följande kriterier måste uppfyllas: oförmåga att uppnå adekvat läkemedelssvar; otillfredsställande svar över tid trots dosökningar av det föredragna medlet; oacceptabla biverkningar; och förvärrade symtom trots ytterligare doser av medicinering.

sekundär RLS

sekundär RLS är associerad med en mer abrupt debut och uppträder vanligtvis i samband med eller som ett resultat av ett annat tillstånd, såsom järnbrist, ESRD eller graviditet. Symtomen på sekundär RLS kan inte särskiljas från de hos primär RLS, men behandlingen riktar sig mot det underliggande tillståndet.

behandling av primär RLS

icke-farmakologisk terapi

vid mild RLS bör icke-farmakologiska metoder prövas först. I alla andra fall kan nondrugterapi användas förutom läkemedelsbehandling för att lindra sensorimotoriska symtom och sömnstörningar. Icke-farmakologisk behandling innefattar att utveckla goda sömnvanor, som att ha ett regelbundet sömnschema; säkerställa en tyst, mörk miljö i sovrummet; och undvika RLS-triggers (TV, koffein, nikotin, alkohol) nära sänggåendet.13 milda till måttliga mentala aktiviteter (videospel, pussel) och fysiska aktiviteter (hushållsarbete, motion) rekommenderas under tider då patienter är mest benägna att uppvisa symtom, till exempel på kvällen och under perioder med inaktivitet eller vila. Sedentära aktiviteter som flygplansflyg, långa bilturer och filmer rekommenderas på morgonen, när RLS-symtom tenderar att avta i intensitet.

farmakologisk behandling

farmakologisk behandling för RLS är symptomatisk. Det botar inte störningen, men det hanterar sina oroande manifestationer. Farmakologiska medel som används för behandling av RLS är levodopa (l-dopa), dopaminagonister, gabapentin, opioider och bensodiazepiner.

l-Dopa: l-Dopa är en dopaminprekursor. Det formuleras tillsammans med dekarboxylashämmaren karbidopa (Sinemet), vilket förhindrar perifer plasmafördelning av l-dopa. Carbidopa hjälper till att minska mängden l-dopa som behövs med 75%. När l-dopa passerar blod-hjärnbarriären omvandlas den till dopamin. För Parkinsons sjukdom initieras vanligtvis karbidopa / l-dopa-terapi vid 25 mg / 100 mg tre gånger dagligen; för intermittent RLS har kombinationen av l-dopa och karbidopa använts i lägre doser efter behov på grund av dess omedelbara verkan och brist på titreringsbehov.13 formuleringar med fördröjd frisättning av l-dopa med längre halveringstider har undersökts för alternativ användning hos patienter som ofta vaknar av symtom på natten på grund av den korta effekten av formen med omedelbar frisättning.14 Det finns för närvarande inga L-dopa-produkter för enskilda enheter på den amerikanska marknaden.

hos RLS-patienter producerar l-dopa typiska dopaminerga biverkningar som illamående, kräkningar, somnolens, yrsel, hypotoni och huvudvärk. Den mest skadliga biverkningen, förstärkning, förhindrar dess användning i dagliga RLS.15 förstärkning innebär en försämring av RLS-symtom tidigare på dagen efter en kvällsdos av medicinering, en ökning av symtomens svårighetsgrad och spridningen av symtom till andra delar av kroppen, såsom armar eller torso.13

dopaminagonister: dopaminagonister är förstahandsbehandling för daglig RLS.13 Nonergot-agonister såsom ropinirol och pramipexol föredras framför ergot-agonister såsom pergolid och cabergolin på grund av deras mer gynnsamma bieffektprofiler. Pergolid och cabergolin, som har visat sig öka risken för hjärtventilregurgitation, är för närvarande inte tillgängliga i USA på grund av denna skadliga negativa effekt.16

ropinirol (Requip) Var det första läkemedlet som godkändes av FDA (2005) för behandling av måttlig till svår primär RLS. Det är en full inneboende nonergolinagonist för dopamin D2-och D3-receptorsubtyper. Tre stora kliniska studier har visat ropiniroles effekt och tolerans vid behandling av RLS.5,17,18 i alla tre studierna randomiserades patienterna till ropinirol eller placebo på ett flexibelt titreringsschema på 0,25 mg till 4 mg/dag som tolererades, taget en gång dagligen en till tre timmar före sänggåendet. Resultaten bedömdes med international RLS Rating Scale (IRLS)-det primära resultatmåttet-och CGI-i-skalan (Clinical Global Impressions-Improvement). IRLS består av 10 sektioner som utvärderar svårighetsgraden av sensoriska och motoriska symtom, sömnstörningar, påverkan på dagliga aktiviteter och humör i samband med RLS. Baserat på IRLS fann alla tre studierna att ropinirol effektivt minskade kärnsymptomen på RLS-såsom symtomens svårighetsgrad och frekvens samt sömnproblem-och effektivt ökat övergripande välbefinnande. De vanligaste rapporterade biverkningarna var illamående och huvudvärk, typiskt för dopaminagonister. Augmentation bedömdes inte formellt i dessa studier, och inga rapporter om sjukdomsförstoring dokumenterades.

pramipexol (Mirapex), godkänd av FDA 2006 för behandling av måttlig till svår daglig RLS, är en annan full nonergolin D2-och D3-receptoragonist. Effekten av pramipexol utvärderades i flera kliniska prövningar.6,19,20 alla patienter fick pramipexol (0,125 mg-0,75 mg) efter behov och tolererades eller placebo en gång dagligen två till tre timmar före sänggåendet. I alla studier var de två resultatmåtten som användes för att bedöma effekten IRLS och CGI-I. Förbättringar sågs i både subjektiva och objektiva mått på RLS. Vanliga rapporterade biverkningar var illamående, huvudvärk och trötthet. Augmentation utvärderades inte formellt, även om vissa dokumenterade rapporter om augmentation med pramipexol dök upp i retrospektiva studier.21,22

andra behandlingar: Gabapentin, bensodiazepiner och opioider är användbara andra linjens medel som är lämplig alternativ terapi för RLS-fall som involverar specifika symtom som kontinuerliga sömnstörningar eller smärtsamma känslor i extremiteterna.

mest forskning om RLS har varit på antikonvulsiv gabapentin (Neurontin), vilket har visat sig vara användbart för RLS och perifer neuropati.23,24 Gabapentin, en strukturell analog av gamma-aminosmörsyra, fungerar genom att minska de subjektiva symptomen på RLS.23 eftersom det kan orsaka somnolens kan gabapentin prövas som ett tilläggsmedel för RLS som innebär ihållande sömnproblem.24 ytterligare studier behövs för att undersöka de långsiktiga effekterna av kronisk monoterapi med gabapentin.

relativt få publicerade studier finns på användningen av bensodiazepiner för RLS. Endast klonazepam och alprazolam har undersökts i kliniska prövningar. På grund av deras lugnande egenskaper har dessa två medel huvudsakligen använts för att inducera sömn. En liten studie av clonazepam visade att läkemedlet var effektivt för nattliga RLS på grund av dess förmåga att inducera och upprätthålla sömn; det minskade emellertid inte PLM under sömnen.25 högre incidenter av sömnighet på dagtid och kognitiva störningar var enligt uppgift kopplade till läkemedlets längre verkan. Sammantaget anses bensodiazepiner vara ett andrahandsalternativ för RLS som innebär betydande sömnlöshet.26

hur opioidanalgetika fungerar i RLS är okänt. En retrospektiv klinisk studie av patienter som fick långvarig opioidmonoterapi (oxikodon, propoxifen, kodin eller metadon) för primär RLS visade att opioider var mycket effektiva för att lindra motoriska symtom och sömnstörningar och gav praktiskt taget ingen tolerans eller fysiskt beroende (förekommer hos bara en av 36 monoterapi patienter).27 författarna rekommenderade att välja en opioid baserat på svårighetsgraden av patientens klagomål. En annan studie föreslog att tramadol (Ultram) har en lägre missbrukspotential och färre biverkningar än andra opioider och att det borde vara den opioid som valts för behandling av RLS.28 i svåra, refraktära fall rekommenderas oral metadon på grund av dess långa halveringstid.29

behandling av sekundär RLS

vissa patienter utvecklar RLS som en följd av ett annat tillstånd. Upp till 26% av gravida kvinnor drabbas av RLS-symtom, särskilt under tredje trimestern.30 en hög förekomst av RLS förekommer hos personer med ESRD och hos dem med järnbrist.31,32 behandling av sekundär RLS fokuserar på att identifiera och behandla den bakomliggande orsaken. Under graviditeten hålls terapi kvar eftersom kvinnor upplever fullständig omvändning av symtom efter födseln. Njurtransplantation – men inte dialys-är botande för RLS i ESRD. Intravenöst järn kan administreras om järnlagren är låga.33 kliniker bör utvärdera patienter för andra ämnen som kan förvärra RLS-symtom, såsom metoklopromid, alla neuroleptika, många antidepressiva medel och antihistaminer. Dessa medel bör avbrytas, om möjligt.

apotekares roll i RLS

apotekare bör vara kunniga om och kunna känna igen de typiska tecknen och symtomen på RLS, såsom obehagliga känslor i kalvar, lår, fötter eller till och med armar. Dessa känslor beskrivs ofta av patienter som” krypande”,” krypande”,” stickningar”,” jittery”,” djupt sittande ”eller” brinnande.”Även om beskrivningen av RLS kan variera avsevärt bland patienter, är det vanliga elementet en önskan eller ett behov av att flytta extremiteterna som förvärras på kvällarna och orsakar svårigheter att somna eller somna. Personer som drabbats av RLS kan också klaga på trötthet, nedstämdhet, eller brist på koncentration.34 apotekare kan överväga att rekommendera att patienter med RLS-symtom pratar med sin primärvårdsläkare om hänvisning till en neurolog eller en lämplig sömnspecialist baserat på deras läkares bedömning och rekommendation. Det är också viktigt för apotekare att känna till de vanligaste medicinerna för RLS och att erbjuda adekvat rådgivning om korrekt användning och eventuella biverkningar (tabell 2).

det finns olika online-resurser som kan ge ytterligare information om RLS. RLS Foundation (www.rls.org) är den bästa övergripande källan till RLS-information. Webbplatsen innehåller en lista över stödgrupper, ett chattrum, up-to-date recensioner av RLS behandlingar, och expertråd. Andra online-resurser flyttar vi (www.wemove.org) och prata om sömn (www.talkaboutsleep.com).

1. Han är en av de mest kända. Restless legs syndrome prevalens och påverkan: REST general population study. Arch Praktikant Med. 2005;165:1286-1292.
2. Hening W, Walters AS, Allen RP, et al. Påverkan, diagnos och behandling av restless legs syndrome (RLS) i en primärvårdspopulation: resten (RLS epidemiologi, symtom och behandling) primärvårdsstudie. Sova Med. 2004;5:237-246.
3. Picchietti D, Allen RP, Walters AS, et al. Restless legs syndrome: prevalens och påverkan hos barn och ungdomar-Peds REST-studien. Pediatrik. 2007;120:253-266.
4. Wetter TC, Eisensehr i, Trenkwalder C. funktionella neuroimaging studier i restless legs syndrom. Sova Med. 2004;5:401-406.
5. Det finns många olika typer av produkter. Ropinirol vid behandling av restless legs syndrome: resultat från TREAT RLS 1-studien, en randomiserad, placebokontrollerad studie på 12 veckor i 10 europeiska länder. J Neurol Neurosurg Psykiatri. 2004;75:92-97.
6. Winkelman JW, Sethi KD, Kushida CA, et al. Effekt och säkerhet för pramipexol vid rastlösa bensyndrom. Neurology. 2006;67:1034-1039.
7. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, et al. Neuropatologisk undersökning antyder nedsatt hjärnjärnförvärv i rastlösa bensyndrom. Neurology. 2003;61:304-309.
8. Wang X, Wiesinger J, skägg J, et al. Thy1-uttryck i hjärnan påverkas av järn och minskas i restless legs syndrome. J Neurol Sci. 2004;220:59-66.
9. Mathias RA, Hening W, Washburn M, et al. Segregeringsanalys av restless legs syndrome: möjliga bevis för en stor gen i en familjestudie med blinda diagnoser. Hum Hered.
10. Desautels A, Turecki G, Xiong L, et al. Mutational analys av neurotensin i familjär restless legs syndrom. Mov Disord. 2004;19:90-94.
11. Walters som. Mot en bättre definition av restless legs syndrome. Den Internationella Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord. 1995;10:634-642.
12. Han är en av de mest kända. Restless legs syndrome: diagnostiska kriterier, speciella överväganden och epidemiologi. En rapport från restless legs syndrome diagnos och epidemiologi workshop vid National Institutes of Health. Sova Med. 2003;4:101-119.
13. Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP, et al. En algoritm för hantering av rastlösa bensyndrom. Mayo Clin Proc. 2004;79:916-922.
14. C, Collado Seidel V, Kazenwadel J, et al. Ett års behandling med standard och fördröjd frisättning levodopa: lämplig långtidsbehandling av restless legs syndrom? Mov Disord.
15. Allen RP, Earley CJ. Förstärkning av restless legs syndrome med karbidopa / levodopa. Sova.
16. Schade R, Andersohn F, Suissa S, et al. Dopaminagonister och risken för hjärtventil regurgitation. N Engl J Med. 2007;356:29-38.
17. Det är en av de mest populära. Ropinirol är effektivt vid behandling av rastlösa bensyndrom. Behandla RLS 2: en 12-veckors, dubbelblind, randomiserad, parallellgrupps, placebokontrollerad studie. Mov Disord. 2004;19:1414-1423.
18. Bogan RK, Fry JM, Schmidt MH, et al. Ropinirol vid behandling av patienter med restless legs syndrome: en USA-baserad randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie. Mayo Clin Proc.
19. Vi har ett stort utbud av produkter och tjänster. Effekt av pramipexol i restless legs syndrome: en sex veckors, multicenter, randomiserad, dubbelblind studie (effect-RLS-studie). Mov Disord.
20. C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, et al. Kontrollerad utsättning av pramipexol efter 6 månaders öppen behandling hos patienter med restless legs syndrom. Mov Disord.
21. Ferini-Strambi L. Restless legs Syndrome augmentation och pramipexolbehandling. Sova Med.
22. Winkelman JW, Johnston L. förstärkning och tolerans med långvarig pramipexolbehandling av restless legs syndrome (RLS). Sova Med. 2004;5:9-14.
23. Happe S, kl. O. S., Saletu B, Zeitlhofer J. behandling av idiopatisk restless legs syndrome (RLS) med gabapentin. Neurology. 2001;57:1717-1719.
24. De la Llave Y, et al. Behandling av restless legs syndrom med gabapentin: en dubbelblind, cross-over studie. Neurology. 2002;59:1573-1579.
25. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, et al. Restless legs syndrome (RLS) och periodic limb movement disorder (PLMD): akuta placebokontrollerade sömnlaboratoriestudier med clonazepam. Eur Neuropsychopharmacol. 2001;11:153-161.
26. Schenck CH, Mahowald MW. Långvarig, nattlig bensodiazepinbehandling av skadliga parasomnier och andra störningar av störd nattlig sömn hos 170 vuxna. Am J Med.
27. Han är en av de mest kända. Långvarig uppföljning av restless legs syndrome-patienter behandlade med opioider. Mov Disord. 2001;16:1105-1109.
28. Lauerma H, Markkula J. behandling av rastlösa bensyndrom med tramadol: en öppen studie. J Clin Psykiatri. 1999;60:241-244.
29. Ondo WG. Metadon för eldfast restless legs syndrom. Mov Disord. 2005;20:345-348.
30. Manconi M, Govoni V, De Vito A, et al. Restless legs syndrom och graviditet. Neurology.
31. Gigli GL, Adorati M, Dolso P, et al. Restless legs syndrom vid njursjukdom i slutstadiet. Sova Med. 2004;5:309-315.
32. Sun ER, Chen CA, Ho G, et al. Järn och restless legs syndrom. Sova. 1998;21:371-377.
33. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. Upprepade IV-doser av järn ger effektiv kompletterande behandling av rastlösa bensyndrom. Sova Med. 2005;6:301-305.
34. C, Martin M, Nikam P, et al. Burden of restless legs syndrome på hälsorelaterad livskvalitet. Qual Life Res. 2007; 16: 617-624.
35. Fakta & jämförelser. Fakta & jämförelser 4.0 .www.factsandcomparisons.com. åtkomst 31 augusti 2008. 2006;62:157-164. 2003;18:1184-1189. 1996;19:205-213. 2006;81:17-27. 2007;22:213-219. 2006;21:1404-1410. 2002; 3 (suppl): S23-S25. 1996;100:333-337. 2004;63:1065-1069.