PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Plusieurs méthodes analytiques sont utilisées pour estimer les concentrations plasmatiques d’acétate de mégestrol, notamment la chromatographie en phase gazeuse -fragmentographie de masse (GC-MF), la chromatographie en phase liquide à haute pression (CLHP) et le dosage radio-immunologique (RIA). Les méthodes GC-MF et HPLC sont spécifiques pour l’acétate de mégestrol et donnent des concentrations équivalentes. La méthode RIA réagit aux métabolites de l’acétate de mégestrol et est donc non spécifique et indique des concentrations plus élevées que les méthodes GC-MF et HPLC. Les concentrations plasmatiques dépendent non seulement de la méthode utilisée, mais également de l’inactivation intestinale et hépatique du médicament, qui peut être affectée par des facteurs tels que la motilité du tractus intestinal, les bactéries intestinales, les antibiotiques administrés, le poids corporel, l’alimentation et la fonction hépatique.

Mécanisme d’action

Plusieurs chercheurs ont rapporté la propriété d’amélioration de l’appétit de l’acétate de mégestrol et son utilisation possible dans la cachexie. Le mécanisme précis par lequel l’acétate de mégestrol produit des effets dans l’anorexie et la cachexie est inconnu à l’heure actuelle.

Propriétés pharmacocinétiques :

Les concentrations plasmatiques d’acétate de mégestrol après administration de 625 mg (125 mg/mL) de suspension buvable de Megace® ES sont équivalentes dans des conditions d’alimentation à 800 mg (40 mg/mL) de suspension buvable d’acétate de mégestrol (voir figure ci-dessous).

Afin de caractériser la proportionnalité de la dose de Megace® ES, des études pharmacocinétiques sur une gamme de doses ont été menées lorsqu’elles étaient administrées à jeun et nourries. La pharmacocinétique du mégestrol était linéaire entre 150 mg et 675 mg après administration de Megace® ES, quelle que soit l’état du repas. La Cmax et l’ASC sous un repas riche en matières grasses ont été augmentées de 48% et 36%, respectivement, par rapport à celles sous le jeûne après l’administration de 625 mg de Megace® ES (tableau 1). Cependant, un repas riche en matières grasses a augmenté de manière significative l’ASC et la Cmax du mégestrol à 2 fois et 7 fois, respectivement, par rapport à ceux à jeun après l’administration de 800 mg dans la formulation originale. Il n’y avait aucune différence de sécurité après l’administration dans l’état nourri, donc Megace® ES pouvait être pris sans égard aux repas.

La pharmacocinétique plasmatique à l’état d’équilibre de l’acétate de mégestrol a été évaluée chez 10 patients adultes de sexe masculin cachectique présentant un syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) et une perte de poids involontaire supérieure à 10 % de l’inclusion. Les patients ont reçu des doses orales uniques de 800 mg / jour de suspension buvable d’acétate de mégestrol pendant 21 jours. Les données de concentration plasmatique obtenues au jour 21 ont été évaluées jusqu’à 48 heures après la dernière dose.

La concentration plasmatique maximale moyenne (±1SD) (Cmax) de l’acétate de mégestrol était de 753 (±539) ng/mL. L’aire moyenne sous la courbe temporelle de concentration (ASC) était de 10476 (±7788) ng x h/mL. La valeur médiane du Tmax était de cinq heures. Sept des 10 patients ont pris du poids en trois semaines.

De plus, 24 sujets adultes séropositifs séropositifs au VIH asymptomatiques ont été dosés une fois par jour avec 750 mg de suspension buvable d’acétate de mégestrol. Le traitement a été administré pendant 14 jours. Les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC étaient respectivement de 490 (±238) ng/mL et de 6779 (±3048) hr x ng/mL. La valeur médiane du Tmax était de trois heures. La valeur moyenne de la Cmax était de 202 (±101) ng/mL. Le % moyen de la valeur de fluctuation était de 107 (±40).

Métabolisme

Les métabolites de l’acétate de mégestrol identifiés dans l’urine constituaient 5 % à 8 % de la dose administrée. L’excrétion respiratoire sous forme de dioxyde de carbone marqué et le stockage des graisses peuvent avoir représenté au moins une partie de la radioactivité non trouvée dans l’urine et les fèces.

Élimination

La principale voie d’élimination des médicaments chez l’homme est l’urine. Lorsque l’acétate de mégestrol radiomarqué a été administré à l’homme à des doses de 4 à 90 mg, l’excrétion urinaire dans les 10 jours variait de 56,5% à 78,4% (moyenne de 66,4%) et l’excrétion fécale variait de 7,7% à 30,3% (moyenne de 19,8%). La radioactivité totale récupérée variait entre 83,1% et 94,7 % (moyenne 86,2 %).

Populations particulières

La pharmacocinétique de l’acétate de mégestrol n’a pas été étudiée dans des populations particulières.

PHARMACOLOGIE ANIMALE ET / OU TOXICOLOGIE

Un traitement à long terme par Megace ® ES (acétate de mégestrol) peut augmenter le risque d’infections respiratoires. Une tendance à une augmentation de la fréquence des infections respiratoires, à une diminution du nombre de lymphocytes et à une augmentation du nombre de neutrophiles a été observée dans une étude de toxicité chronique / cancérogénicité de deux ans de l’acétate de mégestrol menée chez le rat.

DESCRIPTION DES ÉTUDES CLINIQUES

La suspension buvable d’acétate de Mégestrol à la dose de 800 mg / 20 mL équivaut à 625 mg / 5 mL de Megace ® ES. L’efficacité clinique de la suspension buvable d’acétate de mégestrol a été évaluée au cours de deux essais cliniques. L’une était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo comparant l’acétate de mégestrol (MA) à des doses de 100 mg, 400 mg et 800 mg par jour par rapport au placebo chez des patients atteints du sida présentant une anorexie / cachexie et une perte de poids significative. Sur les 270 patients inscrits à l’étude, 195 répondaient à tous les critères d’inclusion / exclusion, avaient au moins deux mesures supplémentaires de poids post-référence sur une période de 12 semaines ou avaient une mesure de poids post-référence, mais ont abandonné pour échec thérapeutique. Le pourcentage de patients ayant pris cinq kilos ou plus à la prise de poids maximale au cours des 12 semaines d’étude était statistiquement significativement plus élevé pour les groupes traités par MA à 800 mg (64%) et 400 mg (57 %) que pour le groupe placebo (24 %). Le poids moyen a augmenté de 7 par rapport à la valeur initiale jusqu’à la dernière évaluation au cours des 12 semaines d’étude dans le groupe traité à 800 mg de MA.8 livres, le groupe MA à 400 mg de 4,2 livres, le groupe MA à 100 mg de 1,9 livre et diminué dans le groupe placebo de 1,6 livre. Les changements de poids moyens à 4, 8 et 12 semaines pour les patients évaluables pour l’efficacité dans les deux essais cliniques sont présentés graphiquement. Les modifications de la composition corporelle au cours des 12 semaines d’étude mesurées par l’analyse d’impédance bioélectrique ont montré une augmentation du poids corporel hors eau dans les groupes traités par MA (voir tableau des études cliniques). De plus, l’œdème s’est développé ou s’est aggravé chez seulement 3 patients.

Des pourcentages plus élevés de patients traités par MA dans le groupe à 800 mg (89%), le groupe à 400 mg (68%) et le groupe à 100 mg (72%) que dans le groupe placebo (50%) ont montré une amélioration de l’appétit lors de la dernière évaluation au cours des 12 semaines d’étude. Une différence statistiquement significative a été observée entre le groupe traité à 800 mg de MA et le groupe placebo dans la variation de l’apport calorique entre le début et le moment du changement de poids maximal. Les patients ont été invités à évaluer le changement de poids, l’appétit, l’apparence et la perception globale du bien-être dans une enquête de 9 questions. Au changement de poids maximal, seul le groupe traité par MA à 800 mg a donné des réponses statistiquement significativement plus favorables à toutes les questions par rapport au groupe traité par placebo. Une réponse posologique a été notée dans l’enquête, les réponses positives étant corrélées à une dose plus élevée pour toutes les questions.

Le deuxième essai était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo comparant l’acétate de mégestrol à 800 mg / jour par rapport au placebo chez des patients atteints du sida présentant une anorexie / cachexie et une perte de poids significative. Sur les 100 patients inscrits à l’étude, 65 répondaient à tous les critères d’inclusion / exclusion, avaient au moins deux mesures supplémentaires de poids post-référence sur une période de 12 semaines ou avaient une mesure de poids post-référence, mais ont abandonné pour échec thérapeutique. Les patients du groupe traité par MA à 800 mg ont présenté une augmentation statistiquement significativement plus importante du changement de poids maximal moyen que les patients du groupe placebo. De l’inclusion à la semaine 12 de l’étude, le poids moyen a augmenté de 11,2 livres dans le groupe traité par MA et a diminué de 2,1 livres dans le groupe placebo. Les modifications de la composition corporelle mesurées par l’analyse d’impédance bioélectrique ont montré une augmentation du poids non hydrique dans le groupe traité par MA (voir tableau des études cliniques). Aucun œdème n’a été signalé dans le groupe traité par l’AM. Un pourcentage plus élevé de patients traités par MA (67%) que de patients traités par placebo (38%) a montré une amélioration de l’appétit lors de la dernière évaluation au cours des 12 semaines d’étude; cette différence était statistiquement significative. Il n’y a pas eu de différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement en ce qui concerne la variation calorique moyenne ou l’apport calorique quotidien au moment de la variation de poids maximale. Dans la même enquête à 9 questions référencée dans le premier essai, les évaluations des patients du changement de poids, de l’appétit, de l’apparence et de la perception globale du bien-être ont montré une augmentation des scores moyens chez les patients traités par MA par rapport au groupe placebo.

Dans les deux essais, les patients ont bien toléré le médicament et aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes de traitement en ce qui concerne les anomalies de laboratoire, les nouvelles infections opportunistes, le nombre de lymphocytes, le nombre de T4, le nombre de T8 ou les tests de réactivité cutanée (voir la section ADVERSEREACTIONS).

Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in trials 1 and 2.