Invecchiare significa combattere una guerra che non vincerai mai. I nostri corpi già combattono per noi ogni giorno, contro batteri e virus, cellule mutanti, sostanze chimiche nocive e la lenta corsa del tempo stesso. Ma invecchiando, i nostri corpi iniziano a rallentare — fino al livello della cellula. Questo rallentamento significa la minaccia di più cerchi malattie croniche, avvoltoio-like, sempre più vicino.

La ricerca sulle cause complesse di queste malattie è stata un punto fermo della medicina per decenni. Gli scienziati hanno capito molti dei percorsi e dei meccanismi con cui danneggiano i nostri corpi. Hanno creato trattamenti nuovi e migliori. Ma le cure definitive rimangono lontane.

Ora un nuovo campo di ricerca sta suggerendo che potrebbe esserci un modo migliore per risolvere le malattie dell’invecchiamento, che mantiene la promessa di affrontare non solo una malattia, ma tutte. La chiave, alcuni scienziati pensano, è qualcosa che accade alle cellule del corpo quando sono danneggiate o rese difettose.

Quando le cellule sono ferite irreparabili, possono entrare in uno stato protettivo noto come senescenza, in cui cessano di dividersi. Allo stesso tempo, la cellula inizia una sequenza di autodistruzione preprogrammata, un processo noto come apoptosi. Questo atto disinteressato impedisce alle cellule ferite o cancerose di diffondersi, contenendo danni all’interno del nostro corpo.

Ma in alcuni casi, queste cellule danneggiate si rifiutano di rassegnarsi al loro destino, persistendo zombielike nei nostri tessuti. E queste cellule zombie possono iniziare a danneggiare altre cellule intorno a loro, qualcosa che i ricercatori stanno cominciando a collegare ad alcuni dei problemi fondamentali causati dall’invecchiamento. Invecchiando, le cellule senescenti iniziano a accumularsi in quantità maggiori nei nostri corpi, anche se gli scienziati non sono ancora sicuri del perché.

“È molto difficile da uccidere”, dice James Kirkland, un ricercatore della Mayo Clinic specializzato in senescenza cellulare. “Se li coltivi in condizioni che ucciderebbero una cellula normale survive sopravviveranno e talvolta sopravviveranno per anni in quelle condizioni.”

Targeting cellule senescenti

Le cellule senescenti non sono sempre male per noi. La senescenza è un’azione fondamentalmente protettiva, che si verifica quando una cellula si rende conto che è troppo danneggiata per continuare a dividersi e quindi riduce la sua crescita. Ad esempio, una cellula potrebbe diventare senescente perché ha sviluppato una mutazione cancerosa che potrebbe portarla a iniziare a dividersi in modo incontrollabile e formare un tumore. Le cellule danneggiate causate da ferite possono entrare anche nella senescenza — in questo caso è un grido di aiuto dal corpo.

Ma queste cellule senescenti iniziano anche a lisciviare una miscela dannosa di proteine e altri composti che possono danneggiare le cellule intorno a loro, portando all’infiammazione e alla morte cellulare. Quando una cellula senescente resiste all’apoptosi, il danno può continuare, una ferita purulente incorporata in profondità nei nostri tessuti. Gli scienziati ora pensano che questo fuoco amico potrebbe contribuire a condizioni che vanno dall’artrite al diabete alle malattie cardiovascolari.

I primi studi hanno dimostrato che la rimozione delle cellule senescenti dai tessuti potrebbe aiutare a trattare alcune malattie associate all’invecchiamento — prove preliminari che i trattamenti senolitici potrebbero aiutarci a combattere la vecchiaia. Ma i farmaci che uccidono le cellule senesced devono essere mirati con precisione. Trattamenti indiscriminati potrebbero uccidere anche le cellule sane.

Nel 2004, ispirato da una ricerca che ha mostrato vari trattamenti che estendono la vita dei topi anche eliminato le cellule senescenti dai loro corpi, Kirkland ha iniziato la ricerca di modi per indirizzare le cellule senescenti per la rimozione negli esseri umani. Il lavoro ha dato i suoi frutti nel 2015, quando lui ei suoi colleghi hanno pubblicato un articolo sulla rivista Aging Cell mostrando che due farmaci già disponibili erano in grado di rimuovere selettivamente le cellule senescenti dai tessuti umani. Hanno chiamato i composti senolitici.

La ricerca di composti anti-invecchiamento

I due composti senolitici identificati da Kirkland e dal suo team sono chiamati dasatinib e quercetina. Dasatinib è stato precedentemente sviluppato come farmaco antitumorale ed è approvato per l’uso negli esseri umani e la quercetina si trova naturalmente in alcuni tipi di frutta e verdura. Il team di Kirkland ha scoperto che ognuno mirava a più percorsi cellulari che mantengono vive le cellule senescenti. I due farmaci insieme ostacolato le loro tattiche di sopravvivenza.

” Abbiamo scoperto che c’erano cellule senescenti che non avrebbero risposto a dasatinib o quercetina, ma quando abbiamo combinato i due, li avremmo uccisi”, dice. Uno studio sui topi, da 2017, ha esaminato gli effetti dei composti sulla fibrosi polmonare idiopatica, una malattia fatale caratterizzata da cicatrici polmonari. I topi con una versione della malattia che ha ricevuto dasatinib e quercetina hanno visto la loro condizione migliorare dopo il trattamento, indicando che eliminare le cellule senescenti potrebbe essere un trattamento praticabile.

L’evidenza era anche abbastanza forte per il team di Kirkland per passare a studi clinici con gli esseri umani. In uno studio 2019, Kirkland ha dato un piccolo gruppo di pazienti diabetici renali entrambi i composti per tre giorni. I follow-up hanno indicato che il numero di cellule senescenti nei loro corpi era stato ridotto, un passo chiave nel spostare i farmaci verso l’approvazione della FDA. Successivamente, dovranno dimostrare esplicitamente che i farmaci uccidono direttamente le cellule senescenti, oltre a dimostrare che i farmaci hanno contribuito a migliorare le condizioni dei pazienti.

Uno studio del 2015 ha rilevato che un altro composto, navitoclax, era anche efficace nel eliminare le cellule senescenti dai topi che erano stati esposti a livelli nocivi di radiazioni. Il trattamento ha anche aiutato a ricostituire le cellule staminali che erano diventate senescenti, qualcosa che l’autore dello studio Daohong Zhou era particolarmente eccitato.

“Non solo ti sbarazzi delle cellule cattive, promuovi anche un’espansione sana delle cellule staminali per rigenerare i tessuti cellulari normali”, dice Zhou, professore presso il College of Pharmacy dell’Università della Florida. “Quindi è quasi come la fontana della giovinezza may potresti essere in grado di ringiovanire le tue cellule staminali invecchiate … e possono generare normali cellule sane per ripopolare i tessuti.”

Altri studi attualmente in corso stanno esaminando condizioni diverse come l’Alzheimer, l’osteoporosi e la degenerazione maculare, oltre a esaminare i sopravvissuti al cancro infantile, che trasportano grandi carichi di cellule senescenti a seguito di trattamenti chemioterapici.

Un toccasana per l’invecchiamento?

L’ultima promessa dei farmaci senolitici è quella di una panacea, una cura per i mali dell’invecchiamento. Ma i composti sono probabilmente anni di distanza dall’approvazione della FDA. Gli studi che sono stati finora completati sono preliminari e sono necessari studi più ampi per replicare i risultati di Kirkland e per dimostrare che dasatinib e quercetina sono effettivamente responsabili dell’uccisione delle cellule senescenti. Poiché si sa così poco, Kirkland sottolinea che i farmaci senolitici non dovrebbero ancora essere assunti dai pazienti.

“Quello che passiamo molto tempo a fare è dire alle persone assolutamente di non assumere questi farmaci e ai medici di non prescriverli”, dice Kirkland, aggiungendo che la possibilità di pericolosi effetti collaterali lo perseguita. “Penso che tutto ciò che sembra troppo bello per essere vero probabilmente lo è. Penso che troveremo effetti collaterali lungo la strada, ma non capisco cosa siano.”

Uno dei maggiori problemi durante il test di farmaci anti-invecchiamento è la quantità di tempo necessario per scoprire se funzionano. I test nei topi, che si riproducono e crescono rapidamente, potrebbero richiedere mesi o anni. Negli esseri umani, il test di un singolo farmaco per combattere l’invecchiamento richiederebbe decenni. I partecipanti allo studio dovrebbero impegnarsi nel lavoro per una parte significativa della loro vita e gli scienziati dovrebbero assicurarsi che i finanziamenti non si esauriscano.

” Hai davvero bisogno di studiare le persone per un’enorme quantità di tempo per sapere se i farmaci funzionano, se funzionano in tutti e se hanno effetti collaterali su alcune persone e non in altri”, dice John Morley, un geriatra della St. Louis University.

Ma il fascino di curare, o anche solo alleviare, i mali associati all’invecchiamento è forte. Ciò che rende i senolitici così promettenti è che potrebbero spingerci oltre il trattamento dei sintomi-problemi di memoria, dolori e dolori articolari, maggiore suscettibilità alle malattie — e iniziare ad affrontare le cause fondamentali.

“Sono un geriatra clinico”, dice Kirkland. “Sono stufo di prescrivere sedie a rotelle, camminatori e dispositivi per l’incontinenza migliori. Mi piacerebbe fare qualcosa di fondamentale che potrebbe rallentare questi processi e forse anche parzialmente invertirli nelle persone anziane.”

È un’opportunità per andare oltre l’affrontare i sintomi dell’invecchiamento e quello che potrebbe essere un cambiamento fondamentale nel campo della medicina geriatrica. Invece di mettere bende sopra le devastazioni del tempo, potremmo iniziare a trattare il problema alle sue radici.