oud worden betekent vechten in een oorlog die je nooit zult winnen. Ons lichaam strijdt al elke dag voor ons, tegen bacteriën en virussen, mutantcellen, schadelijke chemicaliën en de langzame stormloop van de tijd zelf. Maar naarmate we ouder worden, beginnen onze lichamen te vertragen — helemaal tot op het niveau van de cel. Deze vertraging betekent de dreiging van meerdere chronische ziekten Cirkels, gier-achtige, steeds dichterbij.

onderzoek naar de complexe oorzaken van deze ziekten is al decennialang een hoofdbestanddeel van de geneeskunde. Wetenschappers hebben veel van de paden en mechanismen ontdekt waardoor ze ons lichaam schaden. Ze hebben nieuwe en betere behandelingen gecreëerd. Maar definitieve behandelingen blijven ver weg.

nu geeft een nieuw onderzoeksgebied aan dat er misschien een betere manier is om de ziektes van veroudering op te lossen, een manier die de belofte inhoudt om niet slechts één ziekte, maar alle ziekten aan te pakken. De sleutel, sommige wetenschappers denken, is iets dat gebeurt met de cellen van het lichaam wanneer ze worden beschadigd of defect gemaakt.

wanneer cellen onherstelbaar beschadigd raken, kunnen ze een beschermende toestand bereiken die bekend staat als senescentie, waarin ze niet meer delen. Tegelijkertijd begint de cel met een voorgeprogrammeerde zelfvernietigingsopeenvolging, een proces dat apoptosis wordt genoemd. Deze onbaatzuchtige daad voorkomt dat gewonde of kankercellen zich verspreiden en bevat schade in ons lichaam.

maar in sommige gevallen weigeren deze beschadigde cellen zich neer te leggen bij hun lot en blijven ze zombielig in onze weefsels. Deze zombiecellen kunnen andere cellen om hen heen schade beginnen aan te richten, iets wat onderzoekers beginnen te koppelen aan een aantal fundamentele problemen veroorzaakt door veroudering. Naarmate we ouder worden, beginnen senescente cellen zich op te bouwen in grotere hoeveelheden in ons lichaam, hoewel wetenschappers nog steeds niet zeker waarom.”It’ s very hard to kill”, zegt James Kirkland, een Mayo Clinic researcher die gespecialiseerd is in cellulaire senescentie. “Als je ze kweekt onder omstandigheden die een normale cel zouden doden … zullen ze overleven en soms jaren overleven onder die omstandigheden.”

gericht op Senescente cellen

Senescente cellen zijn niet altijd slecht voor ons. Senescentie is een fundamenteel beschermende actie, die optreedt wanneer een cel beseft dat het te beschadigd is om verder te delen en daarom zijn groei beperkt. Bijvoorbeeld, een cel kan senescent worden omdat het een kankermutatie heeft ontwikkeld die ertoe kan leiden dat het oncontroleerbaar begint te delen en een tumor vormt. Beschadigde cellen veroorzaakt door wonden kunnen ook senescentie invoeren — in dit geval is het een schreeuw om hulp van het lichaam.

maar deze senescente cellen beginnen ook een schadelijk brouwsel van eiwitten en andere samenstellingen uit te lekken die cellen om hen heen kunnen beschadigen, wat leidt tot ontsteking en uiteindelijk celdood. Wanneer een senescente cel apoptose weerstaat, wordt de schade toegestaan om door te gaan, een etterende wond diep ingebed in onze weefsels. Wetenschappers denken nu dat dit vriendelijke vuur een bijdrage kan leveren aan aandoeningen variërend van artritis tot diabetes tot hart-en vaatziekten.vroege studies hebben aangetoond dat het verwijderen van senescente cellen uit weefsels kan helpen bij de behandeling van bepaalde ziekten die verband houden met veroudering — voorlopig bewijs dat senolytische behandelingen ons kunnen helpen ouderdom te bestrijden. Maar drugs die senesced cellen doden moeten precies gericht zijn. Willekeurige behandelingen kunnen ook gezonde cellen doden.

in 2004 begon Kirkland, geïnspireerd door onderzoek waaruit bleek dat verschillende behandelingen die het leven van muizen verlengden ook senescente cellen uit hun lichaam klaarden, te zoeken naar manieren om senescente cellen te verwijderen bij mensen. Het werk heeft zijn vruchten afgeworpen in 2015, toen hij en zijn collega ‘ s een artikel publiceerden in het tijdschrift Aging Cell waaruit bleek dat twee reeds beschikbare medicijnen in staat waren om senescente cellen selectief uit menselijke weefsels te verwijderen. Ze noemden de verbindingen senolytica.

de zoektocht naar Anti-Aging verbindingen

De twee senolytische verbindingen Kirkland en zijn team geïdentificeerd worden dasatinib en quercetine genoemd. Dasatinib werd eerder ontwikkeld als kankerdrug en voor gebruik in mensen goedgekeurd, en quercetine wordt natuurlijk gevonden in sommige vruchten en groenten. Kirkland ‘ s team vond dat elk van hen meerdere cellulaire routes richtte die senescente cellen in leven houden. De twee drugs samen belemmerden hun overlevingstactieken.

” We vonden dat er senescente cellen waren die niet zouden reageren op dasatinib of quercetine, maar wanneer we die twee combineerden, zouden we ze doden,” zegt hij. Een studie in muizen, uit 2017, onderzocht de effecten van de verbindingen op idiopathische pulmonale fibrose, een fatale ziekte gekenmerkt door Long littekens. Muizen met een versie van de ziekte die dasatinib en quercetine kregen, zagen hun toestand verbeteren na de behandeling, wat erop wijst dat het opruimen van senescente cellen een haalbare behandeling kan zijn.

Het bewijs was ook sterk genoeg voor Kirkland ‘ s team om over te stappen naar klinische studies met mensen. In een 2019 studie gaf Kirkland een kleine groep diabetische nierpatiënten beide verbindingen gedurende drie dagen. De Follow-ups gaven aan dat het aantal senescente cellen in hun lichamen was verminderd, een belangrijke stap in het bewegen van de drugs naar FDA goedkeuring. Vervolgens zullen ze expliciet moeten bewijzen dat de medicijnen senescente cellen direct doden, en ook aantonen dat de medicijnen hielpen de toestand van de patiënten te verbeteren.

Een studie uit 2015 toonde aan dat een andere verbinding, navitoclax, ook effectief was bij het opruimen van senescente cellen van muizen die waren blootgesteld aan schadelijke stralingsniveaus. De behandeling hielp ook bij het aanvullen van stamcellen die senescent waren gegaan, iets dat de auteur van de studie Daohong Zhou bijzonder opgewonden was door.

“niet alleen raak je de slechte cellen kwijt, je promoot ook gezonde stamceluitbreiding om normale celweefsels te regenereren,” zegt Zhou, een professor aan de Universiteit van Florida ‘ s College of Pharmacy. “Dus dat is bijna als de fontein van de jeugd … je zou in staat zijn om je oude stamcellen te verjongen … en ze kunnen normale gezonde cellen genereren om de weefsels opnieuw te bevolken.”

in andere studies die momenteel in de fabriek worden uitgevoerd, wordt gekeken naar zeer uiteenlopende aandoeningen als Alzheimer, osteoporose en maculadegeneratie, alsmede naar overlevenden van kinderkanker, die als gevolg van chemotherapiebehandelingen grote ladingen senescente cellen dragen.

een remedie voor veroudering?

de ultieme belofte van senolytica drugs is die van een wondermiddel, een remedie-all voor de kwalen van veroudering. Maar de verbindingen zijn waarschijnlijk jaren verwijderd van FDA goedkeuring. De studies die tot nu toe zijn voltooid zijn voorlopig, en grotere studies zijn nodig om de resultaten van Kirkland te repliceren, en om te bewijzen dat dasatinib en quercetine eigenlijk verantwoordelijk zijn voor het doden van senescente cellen. Omdat er zo weinig bekend is, benadrukt Kirkland dat senolytische geneesmiddelen nog niet door patiënten mogen worden ingenomen.

” wat we veel tijd besteden aan het vertellen van mensen absoluut om deze medicijnen niet te nemen, en artsen om ze niet voor te schrijven, ” Kirkland zegt, eraan toevoegend dat de mogelijkheid van gevaarlijke bijwerkingen hem achtervolgt. “Ik denk dat alles wat te mooi klinkt om waar te zijn waarschijnlijk is. Ik denk dat we onderweg bijwerkingen zullen vinden, maar ik weet niet wat ze zijn.”

een van de grootste problemen bij het testen van anti-aging geneesmiddelen is de enorme hoeveelheid tijd die nodig is om uit te vinden of ze werken. Testen bij muizen, die zich snel voortplanten en groeien, kunnen maanden of jaren duren. Bij mensen zou de test van een enkel medicijn tegen veroudering tientallen jaren duren. De deelnemers aan de studie zouden zich voor een groot deel van hun leven aan het werk moeten wijden, en wetenschappers zouden ervoor moeten zorgen dat de financiering niet opdroogt.

“je moet mensen echt gedurende een enorme tijd bestuderen om te weten of de drugs werken, of ze bij iedereen werken, en of ze bijwerkingen hebben bij sommige mensen en niet bij anderen,” zegt John Morley, een geriatrie aan de St.Louis University.

maar de allure van het genezen, of zelfs gewoon verlichten, de kwalen geassocieerd met veroudering is sterk. Wat senolytica zo veelbelovend maakt, is dat ze ons verder kunnen bewegen dan het behandelen van symptomen — geheugenproblemen, gewrichtspijn en pijn, grotere gevoeligheid voor ziekten — en beginnen met het aanpakken van fundamentele oorzaken.”ik ben een klinische geriatrie,” zegt Kirkland. “Ik ben het zat om betere rolstoelen, wandelaars en incontinentieapparatuur voor te schrijven. Ik wil iets fundamenteels doen dat deze processen kan vertragen en misschien zelfs gedeeltelijk kan omkeren bij oudere mensen.”

Het is een kans om verder te gaan dan het aanpakken van de symptomen van veroudering, en wat een fundamentele verschuiving zou kunnen zijn op het gebied van Geriatrische Geneeskunde. In plaats van verbanden te leggen over de tand des tijds, kunnen we beginnen met de behandeling van het probleem bij de wortels.